妊娠合并血小板减少的病因及对母儿结局的影响

佟彤 阴赪宏 刘瑞霞

血小板减少是妊娠期常见的血液系统疾病，妊娠期的发病率为5%～10%[1]。血小板减少可由多种生理或病理机制引起，有些病因可增加母婴不良结局甚至严重并发症的风险，如先兆子痫(preeclampsia，PE)、HELLP综合征(hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets syndrome, HELLP)、血栓栓塞性血小板减少及骨髓增生异常等，而有些则很少增加母婴风险，如妊娠期血小板减少症(gestational thrombocytopenia, GT)、免疫性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura, ITP)。由于不同病因所致的妊娠合并血小板减少预后不同，故病因鉴别对指导血小板减少的治疗与干预时机均有重要意义。

血小板减少通常导致粘膜出血，很少造成致命性大出血，但粘膜出血导致的血尿、消化道出血，同样可能危及母胎生命安全。同时妊娠合并血小板减少会增加胎儿血小板减少的概率，存在新生儿颅内出血的风险。而血小板减少还会影响麻醉及分娩方式的选择，甚至增加早产、胎儿生长受限及产后出血的风险，故对于妊娠合并血小板减少的分析及总结是必不可少的。

对象与方法

一、研究对象

1.研究对象：选取2010年1月1日—2017年8月31日于北京妇产医院建档并分娩，同时合并血小板计数减少的患者617例。所有患者均接受了规律产检，在孕早、中、晚期均进行血小板数量及凝血功能检测，并在每次产检时均检查血小板计数。

2.纳入标准：(1)孕期至少两次血小板计数<100×109/L；(2)单胎；(3)病例资料完整有效，随访信息完整。

3.排除标准：(1)先天性凝血功能障碍；(2)孕前存在严重的肝肾功能障碍。

二、研究方法

1.资料收集：(1)一般资料。包括患者分娩孕周、孕次、产次、分娩方式、住院天数、孕前体质指数(Body Mass Index，BMI)；(2)产检资料。包括病因诊断信息；(3)合并症。包括患者孕期发生贫血、肝功能损害，产后出血(产后出血量>500 mL)，胎儿生长受限，早产，死产；(4)新生儿情况。包括Apgar5′评分和新生儿出生体重；(5)实验室检查结果。包括血小板计数，血红蛋白水平，白细胞计数，产后血小板水平，首次出现血小板减少的孕周，血小板最低值的孕周；(6)是否接受输血小板治疗。

2. 将入选病例根据妊娠合并血小板减少的病因分为五组：妊娠期血小板减少组(GT组)404例，免疫性血小板减少组(ITP组)8例，先兆子痫组(PE组)37例，HELLP综合征组(HELLP组)69例，以及弥散性血管内凝血(Disseminated intravascular coagulation，DIC)组(DIC组)96例。其余3例分别为骨髓增生异常综合征病例1例，再生障碍性贫血病例1例，自身免疫性疾病继发血小板减少1例，因这三种病因例数太少，未纳入病因分组分析，详见表1。

表1 妊娠合并血小板减少病因Table 1 Causes of pregnancy thrombocytopenia

3. 诊断标准：(1)妊娠期血小板减少症(GT)。指孕前无血小板减少病史；孕期首发，孕中晚期出现；产后 2～3 月血小板恢复正常；除外其他疾病[2]。(2)免疫性血小板减少行紫癜(ITP)。指孕前有 ITP 病史；孕早期发现；孕期有自发出血表现；产后 2～3 月血小板未能恢复正常；骨穿确诊；除外其他疾病[2]。(3)先兆子痫(PE)。指妊娠期间出现血压升高，收缩压≥140 mmHg，和(或)舒张压≥90 mmHg伴蛋白尿≥0.3 g/24 h，或虽无尿蛋白升高，但合并肝肾功能或血液系统等重要器官系统损害的疾病[3]。(4)HELLP综合征。指以溶血、肝酶升高、血小板减少为表现的综合征，常并发于子痫前期，乳酸脱氢酶(LDH)≥ 600 U/L，天冬氨酸转移酶(AST)和丙氨酸转移酶(ALT)上升超过正常上限2倍，血小板计数<100×109/L[3]。(5)弥散性血管内凝血(DIC)。指依据中国弥散性血管内凝血诊断积分系统(CDSS),计分≥7分可诊断DIC[4]。

4.依血小板减少程度(按血小板计数最低值)分为3组[5]：轻度血小板减少组[PLT(50～100)×109/L]517例，中度血小板减少组[PLT(30～49)×109/L]77例，重度血小板减少组[PLT<30×109/L]23例。

结 果

一、一般情况

依据妊娠合并血小板减少的病因分为GT组、ITP组、HELLP组、PE组及DIC组，五组患者的年龄、住院天数、分娩孕周、孕次、产次及孕前BMI的差异存在统计学意义。进一步组间两两比较可见，GT组患者的平均年龄显著低于PE组与DIC组；GT组患者的平均住院天数小于HELLP组、PE组及DIC组；GT组患者的平均分娩孕周晚于HELLP组、PE组及DIC组，而HELLP组的平均分娩孕周早于DIC组；GT组患者的平均孕次小于HELLP组、PE组及DIC组；GT组患者的平均产次低于HELLP组及DIC组，ITP组患者的平均产次低于HELLP组及DIC组；GT组患者的孕前BMI值低于HELLP组、PE组及DIC组，差异均具有统计学意义。见表2。

二、依病因分组各组患者的血小板减少情况

依据妊娠合并血小板减少的病因分为五组，对比五组患者血小板最低值、首次出现血小板减少的孕周及血小板最低值出现孕周均存在差异(P<0.001)。血小板最低值由高到低排序：GT组>PE组>HELLP组>DIC组>ITP组。组间两两比较可见，ITP组的血小板最低值低于GT组及PE组，DIC组的血小板最低值低于GT组及PE组，此外HELLP组的血小板最低值低于GT组；DIC组首次出现血小板减少的孕周晚于GT组、ITP组、PE组及HELLP组；HELLP组血小板最低值出现孕周早于DIC组及GT组，PE组血小板最低值出现孕周早于DIC组，差异均具有统计学意义。见表3。

三、不同病因血小板减少的妊娠结局

依据妊娠合并血小板减少的病因分组，五组患者的早产、胎死宫内、产后出血、胎儿生长受限、出生5分钟Apgar评分及新生儿体重等妊娠结局均存在差异(P<0.001)。五组患者妊娠结局两两比较可见：GT组的早产比例低于HELLP组、PE组及DIC组，此外HELLP组的早产比例最高，高于ITP组、DIC组及PE组；GT组患者发生胎死宫内的比例低于HELLP组及DIC组；DIC组的产后出血比例显著高于其他组；GT组患者的胎儿生长受限比例低于HELLP组及PE组，DIC组患者的胎儿生长受限比例低于HELLP组及PE组患者，GT组的出生后5分钟Apgar评分高于HELLP组及DIC组；HELLP组的新生儿体重低于GT组、ITP组及DIC组，GT组的新生儿体重高于PE组及DIC组，差异均具有统计学意义。见表4。

四、依血小板计数最低值分组的不良妊娠结局比较

轻度血小板减少组、中度血小板减少组及重度血小板减少组的各项不良妊娠结局除胎儿生长受限外，发生率均存在差异(P<0.05)，见表5。组间两两比较显示，中度血小板减少组病例的早产率、死产率、产后出血率、贫血率、输血小板治疗率及肝功能异常发生率均显著高于轻度血小板减少组病例(P<0.01)。重度血小板减少组病例的剖宫产率、早产率、产后出血率、贫血率、输血小板治疗率及肝功能异常发生率均显著高于轻度血小板减少组病例(P<0.05)；中度血小板减少组与重度血小板减少组病例的不良妊娠结局组间比较均无统计学差异。

表2 依病因分组患者的一般情况Table 2 Characteristics of pregnancy thrombocytopenia by

表3 依病因分组患者血小板减少情况分析

表4 依病因分组的妊娠结局[例(%)]Table 4 Pregnancy outcomes of pregnancy thrombocytopenia [n(%)]

表5 轻、中、重度三组血小板减少病例不良妊娠结局比较[例(%)]Table 5 Comparison of adverse pregnancy outcomes in mild, moderate and severe thrombocytopenia groups [n(%)]

讨 论

妊娠合并血小板减少是妊娠期间继贫血后第二常见的全血细胞计数异常，孕妇发病率比非妊娠妇女发病率高4倍[6]，国内的定义为血小板计数小于100×109/L，约占孕妇的1%[7]，略高于本研究结果(0.62%)，考虑与本院为妇产专科医院、分娩孕妇多为健康孕妇、部分存在血小板减少情况的孕妇无法于本院建档相关。

本院妊娠合并血小板减少的病因前五位分别为妊娠期血小板减少症(65.5%)，弥散性血管内凝血(15.6%)，HELLP综合征(11.1%)，先兆子痫(6.0%)，特发性血小板减少性紫癜(1.3%)，与文献报道的病因比例类似，其他相对多见的病因为骨髓增生障碍综合征、继发性免疫性血小板减少、血栓性血小板减少、病毒感染引起的血小板减少等。由于本院为妇产科专科医院，孕前及建档前存在血小板减少的患者多被分诊至综合性医院建档分娩，而妊娠中晚期合并严重血小板减少或明显出血倾向的患者多被转诊至综合性医院抢救，导致血小板减少病因种类相对较少。虽然妊娠合并血小板减少大部分预后良好，但仍被报道与增加早产率等妊娠结局相关，且病因不同导致血小板减少的程度及母婴并发症的风险也大大不同，故鉴别诊断尤为重要。

一、不同病因血小板减少的病例特点及妊娠结局分析

GT是妊娠合并血小板减少最常见的病因，通过本次研究可以观察到该组患者有年龄低，孕次、产次少，住院天数短，孕前BMI值低，足月分娩，首次血小板减少出现较晚、血小板减少程度轻等特点，同时不易合并早产、胎死宫内、产后出血及胎儿生长受限等并发症，进一步验证了GT为良性的血小板减少，预后良好。GT可能与妊娠引起的血液稀释，胎盘循环中的血小板破坏过多，及激素水平变化对巨核细胞生成的抑制相关[8]，GT患者血小板计数多在75×109/L 以上，低于75×109/ L者很少[9]。一般不影响分娩方式，不需要特殊治疗[10]，但需要定期复查血常规及凝血相关指标，当发现病情变化时及时进行鉴别诊断或者对严重GT进行治疗。大多数GT的孕妇，血小板减少在产后可以自行恢复正常，故不需要输入血小板。

本院ITP的患者数量很少，本研究中仅纳入8人，血小板平均值(30.9±20.7)×109/L，其中重度血小板减少占50%，最低值为1×109/L，该患者孕早期便出现严重血小板减少，转至综合医院予丙种球蛋白、激素治疗，产前输血小板治疗，顺利产下胎儿。而另一血小板计数最低值为45×109/L的患者出现了胎停育流产，还有一位血小板最低计数10×109/L的患者出现了产后大出血。由上述3例病例可见，血小板最低值并非决定预后的决定性因素，早期的对症治疗及输血小板支持治疗对改善预后意义重大。本研究可见ITP组患者的血小板最低值低于其他组别，首次出现血小板减少的孕周低于其他组别，但由于样本量太小，部分组间比较结果无统计学意义。ITP不良妊娠结局及产后出血的情况不多于其他组别，这与文献报道结果一致，同样由于样本量小参考价值不大。大多数ITP孕妇没有症状，不会对孕妇及胎儿产生不良后果，不需要治疗，而且怀孕过程并不复杂[11-12]。当出现以下情况时应考虑治疗：(1)出现典型出血症状，(2)血小板计数<30×109/L，(3)分娩前或孕妇需要特殊操作前。妊娠期ITP的治疗与非妊娠ITP的治疗相似。

PE及HELLP所导致的血小板减少机制相似，同属妊娠期高血压疾病，是妊娠合并血小板减少的第二大原因[13-14]。本研究结果提示妊高症患者具有相对高龄、孕前BMI高，孕次、产次较高，住院时间长等特点，同时易合并早产、胎死宫内、胎儿生长受限、新生儿低体重等不良妊娠结局，尤其HELLP组患者早产、胎死宫内及新生儿低体重的比例均显著升高，两组患者的出血风险并不高。HELLP综合征与PE的预后不良，临床应从管理和治疗两方面入手，动态评估孕妇疾病程度及胎儿生长情况，控制血压，预防子痫发生，如拉贝洛尔、硝苯地平降压；给予解痉、增加血管灌流量、改善微循环等措施，如硫酸镁缓解或消除血管痉挛收缩，适当辅以呋塞米、甘露醇等利尿药物，预防心衰等发生。对于病情较重者，如三种降压药仍不能控制的严重高血压，进行性血小板减少，进行性的肝肾功能不全，肺水肿，胎儿情况恶化等，应提前终止妊娠以确保母婴生命安全。孕24～34周可给予糖皮质激素促胎肺成熟，尽量维持胎儿在孕32周后分娩[15]。

DIC组患者相对特别，妊娠期的DIC多继发于其他妊娠合并症，如胎盘早剥、羊水栓塞、子痫前期、产后出血、胎盘植入、宫内感染等。本研究收集的DIC患者多为胎盘植入、胎盘早剥合并产后大出血的患者，产后出血不光是DIC的不良妊娠结局更是DIC的原因。本研究表明该组患者具有高龄、相对孕次、产次较多，血小板减少程度重等临床特点，研究同时显示DIC组患者的早产及胎死宫内比例明显升高，预后不良，病情变化快，需要及时的治疗。DIC的治疗基础是治疗原发病，根据病因、患者的年龄、血流动力学状态、凝血和纤溶动态、出血部位及严重性、血栓形成的部位和严重性, 以及其他相关的临床因素进行综合治疗。血小板低于(10～20)×109/L，或出血伴血小板<50×109/L，考虑输注血小板；出血伴凝血酶原时间(PT)、活化的部分凝血活酶时间(APTT)延长，考虑应用新鲜冰冻血浆治疗。当体液过多不能输注血浆时可考虑使用凝血因子浓缩物。对无出血的严重DIC患者推荐预防剂量的肝素或低分子肝素预防静脉血栓形成[16]。

二、血小板减少程度对妊娠结局的影响

不考虑血小板减少的病因，单纯分析血小板减少程度对妊娠的影响，可以得出剖宫产、早产、胎死宫内、产后出血、贫血、肝功异常及输血小板治疗的发生均与血小板减少程度的加重有关。2009 年Veneri等[5]根据血小板减少对临床的影响提出血小板减少的分级标准：轻度为(50～100)×109/L；中度为 (30～49)×109/L；重度为<30×109/L。因血小板<10×109/L时自发性出血风险明显增加，国内王大鹏等[17]进一步将其定义为极重度血小板减少。本研究根据Veneri等的分级方法依血小板减少程度分组，结果显示血小板计数<50×109/L将显著增加患者不良妊娠结局的发生率，包括早产率、死胎率、产后出血率、贫血率、输血小板治疗率、肝功能异常率，且不良妊娠结局并没有随着血小板减少程度的加重而进一步增加，这与卢媛媛等人的研究结果一致[18]。因此血小板计数<50×109/L是不良妊娠结局的重要指示标志之一，应得到医护人员的高度重视及警惕。

综上所述，相较妊娠期血小板减少症，其余病理性血小板减少均在不同程度上影响着母婴的安全，尤其是HELLP综合征及DIC，而血小板计数<50×109/L对不良妊娠结局有重要的提示作用，需引起医护人员的足够重视，并采取相应的治疗措施，必要时终止妊娠。