事件相关电位诊断动脉瘤性蛛网膜下腔出血后认知功能障碍的研究

闫婧，李朝霞，刘丽娟，2，张磊，潘华，赵性泉

动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH）是自发性蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）最主要的病因[1-2]。SAH后有50%的患者可能存在认知功能障碍，早期诊断及治疗认知功能障碍具有重要的临床意义[1]。认知障碍的评估方式有神经心理量表及神经电生理两种方式。虽然神经心理量表能够提供有价值的认知功能信息，但是其检查时间长，有研究发现接近1/3的aSAH患者因临床状态差不能完成神经心理评估，进而低估了aSAH后认知障碍的发生率[3]。事件相关电位是一种特殊的脑诱发电位，利用多个或多样的刺激引起脑部电位变化，可反映认知过程中大脑的电生理变化[4]。研究发现，事件相关电位包含了多种成分，其中N200及P300与人的知觉及认知过程有关[5]。越来越多的学者认为，事件相关电位能够反映认知功能障碍[6-9]，但其在aSAH人群中的应用价值研究较少。本研究旨在应用MMSE、MoCA量表及事件相关电位评估aSAH患者早期认知功能情况，观察事件相关电位在评估aSAH患者早期认知功能障碍中的临床价值。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象 前瞻性连续纳入2013年10月- 2014年12月于首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心脑血管病病区住院治疗，明确诊断为aSAH的患者。同时纳入年龄和受教育程度相匹配的健康志愿者作为对照组。

aSAH组入组标准：①年龄18～70岁；②头颅CT检查证实为SAH；③DSA或CTA检查发现颅内责任动脉瘤；④首次发生SAH，发病在72 h内；⑤接受检查时病情稳定，能完成神经心理量表及事件相关电位检查。

正常对照组入组标准：①年龄18～70岁；②既往体健；③受教育水平、性别与aSAH组匹配。

排除标准：①年龄＜18岁或者＞70岁；②存在其他可能导致认知障碍的疾病，如中枢神经系统创伤、肿瘤、感染、代谢性疾病、脑积水、叶酸和（或）维生素B12缺乏、甲状腺功能低下等；③有精神分裂症、严重焦虑、抑郁症等精神疾病史；④有听力障碍、失语等影响认知评测的疾病；⑤病情危重及痴呆，无法配合完成神经心理量表及事件相关电位检查；⑥有癫痫病史，服用抗癫痫药物；⑦有卒中病史。

本研究经天坛医院伦理委员会批准，所有患者或家属及对照组志愿者同意参与研究并签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 临床资料收集 收集患者人口学资料（性别、年龄、受教育程度），发病后的临床资料，包括动脉瘤位置、出血是否破入脑室、入院时Hunt-Hess分级和Fisher分级、治疗方式及住院期间的并发症（血管痉挛、再出血、脑积水、脑梗死）。

1.2.2 认知障碍评估 aSAH患者在发病14±3 d，对照组在入组后，由经过培训的神经科医师采用统一调查表和标准化调查用语进行MMSE及MoCA量表评定。认知障碍的诊断标准为：符合MMSE或MoCA认知障碍诊断标准中的任何一项或两项，即MMSE≤24分和（或）MoCA＜26分[10]。为消除文化程度影响，对于文化程度≤12年的患者，在MoCA总分上加1分。

1.2.3 事件相关电位检查 aSAH患者在发病14±3 d，对照组在入组后进行脑电图检查。脑电图活动的记录：使用Agcl电极接在额中线（frontal midline，Fz）、中央中线（central midline，Cz）、顶中线（parietal midline，Pz）（位置根据国际脑电图10/20系统），参考电极放在左耳位置，右手接地线。头皮电极接触电阻在5 Ω以下。每位受试者检测2次以确保波形成分是可以重复的。事件相关电位成分的波峰测量：如果波形比较平滑，那么以最大的波幅点为峰点；如果前导和尾随的斜坡波形延伸，那么交集点为峰点。为了减少电阻，本研究使用了特殊类型的电极膏（Elefix Nihon-Kohden，EEG paste Z-401 CE）。

事件相关电位通过一项简单的辨别任务“新异刺激（oddball范例）”来诱发[11]，使用两种不同的铃声，刺激间隔为几秒钟，目标刺激较非目标刺激或标准刺激出现频率少。双耳的铃声为70 dB声压级，铃声有10 ms的升或降及100 ms的平台期。听觉刺激随机出现，目标刺激的音调设置在2000 Hz，出现频率20%；非目标刺激（标准刺激）的音调设置在1000 Hz，出现频率80%。受试者需要分辨这两种音调，并只对目标刺激（默数计数）做出反应。检查者指导受试者分辨这两种音调，并且嘱受试者默数目标刺激。听觉事件相关电位通过Neuropack4仪（Nihon-Kohden，Tokyo）来诱发。信息获得后通过机器存储、分析及平均化。记录目标刺激N200和P300的潜伏期和波幅。

1.2.4 数据比较和分析 比较对照组、aSAH认知障碍组和aSAH无认知障碍组3组的人口学信息，Fz、Cz、Pz区N200及P300的潜伏期差异。分析N200和P300诊断aSAH后早期认知障碍的敏感性和特异性。另外，通过单因素和多因素分析，分析aSAH患者发生早期认知障碍的独立危险因素。

1.3 统计学方法 采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。连续变量符合正态分布，采用表示，分类变量用频数（%）表示。三组间连续变量的比较采用方差分析，两两比较采用SNK-q检验，三组间分类变量的比较采用卡方检验。aSAH认知障碍危险因素分析中，两组间连续变量的比较采用t检验，分类变量的比较采用卡方检验或Fisher精确检验；多因素分析采用逻辑回归，以认知障碍为因变量，单因素分析中P＜0.05的因素纳入模型，计算各变量的OR值和95%CI值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 共入组62例aSAH患者，平均年龄51.87±9.54岁，所有患者在发病后11～17 d内完成神经心理学量表及事件相关电位检查。其中出现认知功能障碍的患者45例（72.6%），无认知障碍者17例（27.4%）。另外入组正常对照者30例，其中2例入组者MoCA＜26分（6.7%），但MMSE正常。

2.2 动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者与正常对照人群的事件相关电位差异 正常对照组、aSAH无认知障碍组和aSAH认知障碍组三组间性别分布、年龄和受教育年限差异均无统计学意义；三组间MMSE和MoCA评分差异有统计学意义；事件相关电位检查差异也有统计学意义。组间两两比较显示，aSAH无认知障碍组和aSAH认知障碍组Cz、Pz和Fz的P300潜伏期均长于正常对照组，Cz和Pz的N200潜伏期长于正常对照组，aSAH认知障碍组Fz的N200潜伏期长于正常对照组，差异均有统计学意义；aSAH无认知障碍组和正常对照组Fz的N200潜伏期差异无统计学意义；与aSAH无认知障碍组相比，aSAH认知障碍组Cz、Pz和Fz的P300及N200潜伏期均延长，差异有统计学意义（表1）。

2.3 事件相关电位对动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者早期认知障碍的诊断价值 在aSAH患者中，事件相关电位N200潜伏期分界值为257.0～261.0 ms时，诊断认知障碍的敏感度为67.1%～79.4%，特异度为74.2%～81.5%；事件相关电位P 3 0 0 潜伏期分界值为347.0～349.5 ms时，诊断认知障碍的敏感度为88.1%～94.0%，特异度为78.9%～82.1%（表2）。

2.4 动脉瘤性蛛网膜下腔出血认知障碍危险因素分析 单因素分析结果显示，aSAH认知障碍组患者受教育年限更低，Hunt-Hess和Fisher分级更高，动脉瘤夹闭术治疗比例更高，血管痉挛发生率更高（表3）。多因素分析结果显示，低受教育年限（OR 1.19，95%CI 1.02～2.15，P=0.037）及Hunt-Hess分级3级（OR 1.65，95%CI 1.05～1.92，P=0.013）是aSAH患者早期认知障碍的独立危险因素。

表1 正常对照组与aSAH组事件相关电位差异比较

表2 事件相关电位诊断认知障碍的价值

3 讨论

认知功能障碍普遍存在于aSAH患者中，既往研究认为，aSAH出血量大、继发颅内血管痉挛以及迟发型脑缺血与认知功能障碍的发生关系密切[12]。本研究发现，受教育年限低，发病时Hunt-Hess和Fisher分级高，选择开颅动脉瘤夹闭手术治疗以及继发血管痉挛的患者更容易出现认知功能障碍，与以往的研究结果相符[12]。

事件相关电位作为一种特殊的诱发电位，通过叠加头颅表面的皮层电位来反映认知过程中大脑神经电生理的变化[13]。即使在配合度较差、有轻度意识障碍或病情较重的患者中也同样适用。近年来，越来越多的研究应用事件相关电位来诊断早期的认知功能障碍。Papaliagkas等[14]的研究发现，在轻度认知功能障碍患者中，事件相关电位P300及N200潜伏期延长是认知功能障碍最早和最明显的标志。

本研究通过神经电生理检查发现，aSAH患者事件相关电位主要波（P300与N200）的潜伏期与健康者相比有不同程度的延长，这与既往的研为74.2%～81.5%；事件相关电位P300潜伏期分界值为347.0～349.5 ms时，诊断认知障碍的敏感度为88.1%～94.0%，特异度为78.9%～82.1%，诊断认知障碍的敏感度及特异度均较高。本研究结果提示，应用事件相关电位主要波（P300和N200）的潜伏期延长作为aSAH患者早期认知功能障碍的诊断标准，具有良好的敏感性和特异性。

表3 aSAH认知障碍组和无认知障碍组患者影响因素分析

本研究为单中心研究，样本量较小，可能造成结果的偏倚；另外，本研究未对患者进行长期随访，因此无法判断aSAH患者早期的认知功能障碍是一过性的表现，还是最终会发展为临床确诊的认知功能障碍，也没有进一步对后期事件相关电位诊断认知障碍的价值进行评估。因此，有待大样本量、更长期随访的临床研究去完善及论证有关结论。究结果是一致的[15-17]。同时，研究结果表明即使在临床未能诊断认知障碍的患者中，也发现了事件相关电位主要波（P300和N200）的潜伏期有显著延长，提示此类患者早于临床诊断前可能就已经出现了认知障碍。因此，早期应用事件相关电位主要波（P300和N200）发现潜在的认知障碍患者，可能有助于临床早期识别此类患者并给予积极的干预和治疗。

本研究还对事件相关电位主要波（P300和N200）的潜伏期延长诊断认知障碍的敏感度和特异度进行了分析，结果显示，事件相关电位N200潜伏期分界值为257.0～261.0 ms时，诊断认知障碍的敏感度为67.1%～79.4%，特异度

【点睛】本研究通过对动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者进行神经电生理检查，发现事件相关电位主要波N200和P300判断此类患者发病14 d左右认知障碍的敏感性和特异性均较好。