儿童白血病侵袭性操作镇静镇痛方案比较研究

王嘉怡，黄儒霖，何映谊，谢建玲，张辉，许秀贤，梁志敏，黄海英，黄永贤

(广州市妇女儿童医疗中心，广东广州 510623)

近10年来，随着儿童白血病化疗方案和治疗方法的改进，急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓系白血病(AML)的疗效明显改善。目前，儿童ALL的治愈率可达80%。化疗的效果虽在提高，但治疗过程中需反复进行骨髓穿刺术、骨髓活检术、腰穿鞘注术等侵袭性操作[1]。骨髓穿刺术骨髓检查是诊断疾病，判断疾病危险度的重要依据。腰穿鞘注术，是预防及治疗中枢神经系统白血病主要手段。多次的侵袭性操作，过程非常痛苦，常因为剧烈疼痛使患儿不能配合，同时引起患儿及家长心理恐惧，对治疗产生抗拒，甚至产生医患纠纷。因此，临床迫切需要有一种能减轻侵袭性操作痛苦的方法。本研究旨在比较分析我院2011-2016年使用的镇静镇痛方案，与儿科医师分享经验。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取2011年11月至2016年11月在我院进行侵袭性操作的白血病患儿，侵袭性操作包括骨髓穿刺、骨髓活检、腰穿鞘注术。根据选用的镇静镇痛方案分为A(咪达唑仑+局部麻醉)、B(咪达唑仑+氯胺酮+局部麻醉)、C(咪达唑仑+芬太尼+局部麻醉)、D(芬太尼+丙泊酚+局部麻醉)四组。根据预实验结果，实验设计进行样本量估算，平衡各组数据分布情况，使用PASS软件进行样本量计算后，于四组患儿中各选取210例进行研究。术前均由家属签署中深度镇静知情同意书。纳入标准：(1)年龄1～16岁，符合儿童白血病的诊断标准，治疗过程中需进行侵袭性操作；(2)患儿父母知情同意；(3)美国麻醉师协会(ASA)Ⅰ～Ⅱ级。四组患儿年龄分别为(4.65±2.53)岁、(4.59±2.24)岁、(4.39±2.01)岁、(4.52±2.12)岁，差异无统计学意义(F=0.506，P>0.05)，具有可比性。

1.2 操作方法

材料准备：利多卡因、咪达唑仑、氯胺酮、芬太尼、丙泊酚；心电血氧监护仪、复苏气囊，气管插管、氧气设备。操作前常规禁食4 h，禁饮2 h，测量血压(BP)、心率(HR)、呼吸频率(RR)、血氧饱和度(SpO2)作为基础值，并在操作过程中进行监测。A组：术前静脉注射咪达唑仑0.1～0.3 mg/kg，并辅以利多卡因局部麻醉；B组：术前静脉注射咪达唑仑0.05～0.10 mg/kg，氯胺酮0.5 mg/kg，辅以利多卡因局部麻醉；C组：术前静脉注射咪达唑仑0.05～0.10 mg/kg，芬太尼2.00～3.00 μg/kg，待进入安静状态，辅以利多卡因局部麻醉；D组：术前静脉注射芬太尼0.05～1.00 μg/kg(最大剂量20 μg)，丙泊酚2 mg/kg，待进入睡眠状态，辅以利多卡因局部麻醉，术中若患儿躁动则按0.5 ～1.0 mg/kg追加丙泊酚至镇静满意。穿刺成功后立即停止给药。待患儿苏醒后，呼吸循环等系统平稳，按麻醉Steward苏醒评分，评分≥3分，送回病房并由专科护师巡视；评分≥4分，意识清楚后，交由家长看护。术中监测呼吸动作起伏、BP、HR、RR、SpO2，当SpO2<90%时给予吸氧。伴有呼吸频率减慢，起伏动作减小时，准备复苏气囊正压通气。HR<60次/分，给予胸外按压。

1.3 观察项目

1.3.1 监测指标评价 用药前、用药中、用药后患儿的麻醉深度、BP、HR、RR、SpO2。

1.3.2 镇静镇痛效果评价 (1)镇静参照Ramesay评分法：1分-不安静，烦燥，哭闹；2分-安静合作；3分-嗜睡能听从指令；4分-睡眠状态，可唤醒；5分-呼吸反应迟钝；6分-深睡状态，呼唤不醒。其中2分以下为镇静不良，2～4分为镇静满意，5～6分为镇静过度。(2)术后疼痛评估采用面部表情评估法，包括脸谱疼痛评分法(适用于婴幼儿，图1)和改良面部表情评分法(适用于学龄儿童和青少年，图2)，其中4分及以下为镇痛良好，4分以上为镇痛不良。

图1 脸谱疼痛评分法

图2 改良面部表情评分法

1.3.3 不良反应 记录患儿术中、术后有无躁动、幻觉、呼吸抑制，术后有无恶心、呕吐、疼痛等不良反应。

1.3.4 清醒时间 根据麻醉复苏Steward评分，在结束操作后，记录恢复至3级清醒程度的时间，分为<15 min、15～30 min、>30 min三种情况。

1.4 统计学方法

2 结果

B、D组镇静效果优于A、C组(P<0.01)，D组优于B组(P<0.05)，A、C组比较差异无统计学意义(P>0.05)。B、D组镇痛效果优于A、C组(P<0.01)，B、D组比较差异无统计学意义(P>0.05)。B、C组幻觉发生率高于A、D组(P<0.01)，B组恢复清醒时间比其他各组长(P<0.01)。见表1。

3 讨论

有关儿科镇静的研究在过去十几年间已发生了显著的变化，随着诊断与治疗的发展，镇静和(或)镇痛已经越来越广泛地应用于各项临床诊疗中。程序化镇静(procedural sedation and analgesia，PSA)是由美国急救医师学会(ACEP)2005年引入的概念，包括所有侵袭性操作中使用镇静和(或)镇痛的药物、技术和各种使用方法，达到镇静和(或)镇痛的目的，而不会引起呼吸道保护性反射的减弱。镇静的目标是保证患者安全，使疼痛和焦虑最小化，尽量保持体位不动，最大程度地提高操作的成功率，并且最快使患者恢复操作前的生理状态[2-3]。

表1 四组患儿镇静镇痛方案效果比较 例

咪达唑仑半衰期短，常规使用蓄积少，对呼吸循环抑制小，药效比地西泮强4倍，能诱导顺行性遗忘，但无镇痛作用。常见的不良反应包括嗜睡、镇静过度、头痛、幻觉、共济失调、呃逆、喉痉挛；静脉注射过快可发生呼吸抑制及血压下降。小儿尤其是婴幼儿因不能配合，镇静水平常常要求较深，当单独采用咪达唑仑以达到深度镇静时，可增加呼吸抑制的发生率[2]。笔者在临床工作中发现，镇静持续时间过短，操作过程中往往达不到满意效果，术后疼痛得不到减轻，部分患儿幻觉、烦躁症状明显。因此，单纯使用咪达唑仑不能达到镇痛效果，幻觉及烦躁反而会造成操作困难及创伤。芬太尼是人工合成的阿片类药物，主要激动μ受体，具有起效快、镇痛强的特点。静脉单用强效镇痛剂芬太尼，效果明显，但镇静、抗焦虑作用不足。咪达唑仑联合芬太尼不仅可增强芬太尼的镇痛效果，还可减轻患儿焦虑紧张情绪，使之进入安静状态，起到协同镇痛作用[4]。应用过程中发现，该方案对术后疼痛减轻明显，但术中躁动明显，如加大咪达唑仑使用量，则产生明显的呼吸抑制。

早在1998年，Kennedy R M等[5]在一项260例5～15岁儿童的随机对照研究中发现，氯胺酮和咪达唑仑联合使用较芬太尼和咪达唑仑联用在矫形外科手术中更安全有效。当患儿呼吸室内空气时，低氧的发生率较低。氯胺酮不用于成人，因为其常引起谵妄状态，但在儿童中使用很广，引起儿童谵妄状态不明显[5]。但由于氯胺酮兴奋丘脑及边缘系统，患者常出现不自主肢动和苏醒期躁动。氯胺酮恶心、呕吐发生率也较高。由于咪达唑仑和氯胺酮均有呼吸抑制作用，即使采用小剂量咪达唑仑及氯胺酮复合静脉输注，也不能完全避免呼吸抑制发生，因此应注意加强呼吸和SpO2的监测，术中宜常规吸氧[6-7]。本研究中，咪达唑仑联用氯胺酮(B组方案)可以达到良好的镇静、镇痛效果，但是苏醒时间较长，苏醒后发生幻觉、躁动较其他组明显。

丙泊酚为烷基酚类的短效静脉麻醉药，通过激活GABA受体-氯离子复合物，发挥镇静催眠作用。丙泊酚易于调节镇静深度，代谢清除率快，停药后患儿迅速清醒，但对循环呼吸有抑制作用。Lamond D W[8]在堪培拉医院对0～17岁的儿童急诊使用丙泊酚进行了研究，17 066 例儿童中，并发症(发生率)包括低氧血症(9.30%)、呼吸暂停(1.90%)、需辅助通气(0.14%)、喉头痉挛(0.10%)、心动过缓(0.10%)，并无死亡或严重的后遗症发生。当联用小剂量芬太尼时，可减少丙泊酚的用量，从而减轻丙泊酚的呼吸循环抑制，并增强镇痛作用，缩短清醒时间，大部分患儿停止操作后15 min内可恢复清醒。部分患儿术后会出现躁动、幻觉，均可于30 min内消失，恢复正常。至本文投稿时，本院应用芬太尼联用丙泊酚镇静镇痛方案已逾4千例次，均无严重并发症发生[9]。

儿科常用的镇静方式包括麻醉师指导下的镇静、消化科医师指导下的镇静、内科医师指导下的镇静，急诊医学镇静和特殊情况下的镇静等，它们对执行者和训练资质有不同的要求[2]。在实施镇静镇痛治疗过程中，本院由已完成急诊、内科轮训的高年资医师主持，他们熟练掌握呼吸道管理和心肺复苏，并接受麻醉科培训，完成镇静训练课程，完成相关测试，合格后予以授权。在各种侵袭性操作中采用有效的镇静镇痛方案不仅是人道主义的体现，也能缩短操作持续时间，提高操作的成功率。儿童镇静与成人镇静有所不同，更多的是为了控制儿童的行为以配合临床诊治[2]。在充分做好辅助呼吸准备和严密监测的情况下，丙泊酚联用小剂量芬太尼应用于儿童白血病侵袭性操作，是一种很好的镇静、镇痛方法，疗效较好且安全，清醒时间短。非麻醉专业医师也容易掌握其用法用量，在经过急诊培训，掌握基础生命支持、气道管理的内科医师，亦可在培训操作<10例次熟练掌握该方法。配合护理巡视，可于普通病房中使用，适合无法配备专职麻醉师、复苏室的医院进行开展。

切记用药安全与镇静成功并不能画等号，应本着患者利益最大化原则，权衡利弊。镇静药的安全范围常常很广，但亦容易引起安全隐患，导致不良事件的发生[7，10]。镇静不满意时，建议首先查找原因，盲目地加大剂量，容易加重镇静深度，导致意识障碍时间延长，甚至出现呼吸暂停、呼吸抑制、血压下降等危险情况。制定标准操作规程，严格评估病人状态是否适合进行镇痛镇静治疗，并配备训练有素的医护团队，可减少不良反应的发生。