临床药师参与1例屎肠球菌泌尿系感染诊治的实践和药学监护

王燕

作者单位： 048000 山西省晋城市，晋城大医院药学部

肠球菌是一种革兰阳性菌，是人类和动物正常肠道菌群的一部分，在人体内主要定植在胃肠道、泌尿生殖道和口腔，具有基础疾病的老年人、长期住院患者、安装植入性装置及接受广谱抗菌药物治疗的患者较容易感染。近年来，由于抗菌药物的广泛应用，肠球菌的耐药率逐渐升高，肠球菌已成为医院抗感染治疗的重要病原菌之一。文献报道[1-2]，泌尿系感染的病原菌中,除大肠埃希菌外，肠球菌是常见的致病菌，且存在不同程度的耐药。现通过临床药师在泌尿外科参与1例屎肠球菌泌尿系感染的诊治实践和监护，探讨临床药师参与会诊和药学监护切入点，保障抗菌药物的合理使用。报道如下。

1 病例资料

患者,女，70岁，体质量50 kg，主诉“间断尿频、尿急1个月”。患者1年前诊断为尿道狭窄，曾行多次尿道扩张治疗。1个多月前行尿道扩张后出现发热，体温最高40 ℃，伴有尿频、尿急、尿痛，发热时伴有恶心、呕吐等不适，在当地医院予以留置尿管、头孢类抗感染等对症治疗(具体不详)后效果欠佳，仍有间断发热。2019年5月28日以“泌尿系感染”收入院。既往病史：37岁时行宫颈癌放疗术；6个月前住院时发现预激综合征、慢性胃炎。入院诊断：(1)泌尿系感染；(2)双肾积水；(3)尿道外口狭窄；(4)右侧双肾盂畸形；(5)慢性膀胱炎；(6)预激综合征；(7)慢性非萎缩性胃炎；(8)宫颈癌放疗术后。入院查体：T 36.6 ℃,P 80 次/min，R 20 次/min，BP 120/68 mmHg，身高148 cm。双腰曲线对称，双肾区无隆起，双肾区无叩痛、双侧输尿管走行区无压痛，耻骨上无隆起、压痛。留置尿管3周，目前尿管通畅、尿液浑浊。辅助检查：尿常规WBC 92.9个/μl↑，RBC 36.9个/μl↑，亚硝酸盐(-)。血常规：WBC 6.25×109/L，中性粒细胞百分比72.7%，红细胞3.59×1012/L↓，血红蛋白99 g/L↓，血小板计数421×109/L↑。给予哌拉西林他唑巴坦(4∶1)2.5 g静脉滴注，每天2次抗感染治疗。5月31日(入院第4天)患者一般情况可，每天仍有间断发热，体温最高值为38.5 ℃。尿培养：屎肠球菌(米诺环素、利福平、替考拉宁、四环素、万古霉素、利奈唑胺、替加环素)敏感，菌落数>1×105CFU/ml。主管医师请临床药师会诊参与抗感染方案的制定。

2 抗感染治疗经过

临床药师通过询问患者病史，结合患者临床症状、尿常规及尿培养结果，综合分析认为患者尿路感染仍存在。临床药师建议停用哌拉西林他唑巴坦改为万古霉素0.75 g+0.9%氯化钠注射液250 ml静脉滴注，每24小时1次。医师采纳会诊意见，6月5日，患者仍有间断低热，持续导尿通畅，尿液颜色清亮。尿常规：WBC 79个/μl↑，RBC 8 874.2个/μl↑；尿培养：屎肠球菌(菌落数8×104CFU/ml)，测万古血药浓度7.1 mg/L，临床药师建议调整万古霉素用药剂量至1 g +0.9%氯化钠250 ml静脉滴注，每24小时1次。6月8日行膀胱镜检查冲洗治疗。6月10日患者期间未发热，测万古霉素血药浓度9.8 mg/L，继续原方案治疗，6月14日，患者体温正常，使用万古霉素14 d，拨除导尿管后，尿频、尿急症状明显改善，尿常规正常，尿培养阴性，患者出院。治疗期间患者肝、肾功能同前，未发生药物不良反应。住院期间患者抗感染治疗方案见表1，住院期间各项实验室指标变化见表2。

表1 抗感染治疗方案

表2 住院期间各项实验室指标

3 药学监护

3.1 临床药师参与抗感染方案制定

3.1.1 尿路感染病原菌阳性评估：尿路感染应依据患者症状、体格检查、实验室和影像学检查进行诊断，中段尿培养的病原学检查是诊断尿路感染的金标准。根据我国国家卫生和计划生育委员会颁布的现行尿路感染的病原学诊断标准[3]：(1)新鲜中段尿沉渣革兰染色后用油镜观察，细菌>1个/视野；(2)新鲜中段尿细菌培养计数为105CFU/ml；(3)膀胱穿刺的尿培养阳性。符合上述指标之一者，可诊断为尿路感染。

该患者有尿频、尿急症状，留置有导尿管，且在入院时更换了导尿管，尿液标本为导管尿，且尿培养菌落数为4×105CFU/ml，符合上述标准，因此，评估屎肠球菌为该尿路感染的致病菌。

3.1.2 尿路感染诊断类型的评估：不同类型的尿路感染治疗方案不同。2017年《中国女性尿路感染诊疗专家共识》[3]根据临床表现可以分为单纯性尿路感染、复杂性尿路感染、反复发作尿路感染、无症状菌尿和尿道综合征。女性复杂性尿路感染指患者伴有导致尿路感染或治疗失败风险增加的合并症，存在尿路结构或功能异常，或其他潜在疾病。复杂性尿路感染的诊断标准：尿培养阳性，且至少存在1条潜在复杂因素如伴有导致尿路感染或治疗失败风险增加的合并症，存在尿路结构或功能异常，或其他潜在疾病。

该患者有尿频、尿急、尿痛等临床表现。同时尿培养阳性，且存在尿路畸形(右侧双肾盂畸形)、明确的尿道口狭窄，曾经多次行扩尿道治疗。故可评估为复杂性尿路感染。

3.1.3 初始抗感染治疗方案评估：根据2015版《抗菌药物临床应用功指导原则》、《尿路感染诊断与治疗中国专家共识(2015版)》[4]对复杂性尿路感染的抗感染治疗方案，初始经验性治疗可选用氨基青霉素、β-内酰胺酶抑制剂、第2/3代头孢菌素；初始治疗失败或严重病例经验治疗可选用哌拉西林、β-内酰胺酶抑制剂、第3代头孢菌素、碳青霉烯类等。患者曾在外院行尿道扩张、留置导尿管，广谱抗生素治疗1个月但效果不明显，间断有低热的症状，入院后给予哌拉西林他唑巴坦治疗4 d，初始经验性用药选择合理。

目前尿培养结果为屎肠球菌，且患者临床症状未改善，仍有间断的发热，抗感染效果不佳，且药敏结果提示屎肠球菌对青霉素类药物耐药，故可在初始治疗方案失败后，根据药敏结果更换为敏感的抗生素治疗。大量研究表明[5]，屎肠球菌对万古霉素、利奈唑胺的耐药率较低。故可选择万古霉素抗感染治疗。

3.1.4 万古霉素给药方案的制定：万古霉素具有独特的药代动力学特点，给药剂量需考虑患者的年龄、体质量、病情严重程度及肾功能情况等[6]。老年人在使用万古霉素前，应根据肌酐清除率调整给药方案，通常血清肌酐清除率采用C-G公式估算：血清肌酐清除率=(140-年龄)×实际体质量/K×血清肌酐(当血清肌酐单位为mmol/L时，K取0．818;当血清肌酐单位为mg/L时，K取72;当为女性，上述公式需要乘以0.85)。患者为女性，年龄70岁、体质量51 kg，血清肌酐值101 μmol/L，代入公式进行计算得血清肌酐清除率为36.7 ml/min。查阅相关指南给药方案如下：2011年《万古霉素临床应用中国专家共识》[6]建议血清肌酐清除率在20～50 ml/min，(轻度肾功能不全)推荐给药方案为0.5 g,每12～24小时1次；2012年《万古霉素临床应用剂量中国专家共识》[7]建议血清肌酐清除率在30 ml/min，给药方案为750 mg，每24小时1次；2015年《万古霉素个体化给药临床药师指引》[8]血清肌酐清除率在31～40 ml/min，给药方案：15 mg/kg，每36小时1次；46版《热病》建议血清肌酐清除率在10～50 ml/min，的给药方案：15 mg/kg，每24～96小时1次。

综上所述，临床药师会诊建议如下：(1)根据以上肾功能的评估并且结合指南建议注射用万古霉素750 mg(15 mg/kg)静脉滴注，每24小时1次。(2)患者为老年女性、轻度肾功能不全，进行万古霉素血药浓度监测。(3)监测肾功能、出入量。(4)复查血常规、降钙素原、C反应蛋白、尿常规及尿培养。

3.2 临床药师根据血药浓度调整抗感染方案 研究结果表明[9]，万古霉素血药谷浓度<10 mg/L时，易产生耐药性；血药谷浓度>20 mg/L时，会增加肾毒性的风险；严重感染者，建议控制血药谷浓度至15～20 mg/L。根据C-G公式计算得到患者肌酐清除率为36.7 ml/min，指南推荐[10]，肾功能不全的患者，推荐首次给药72 h后开始监测万古霉素血药谷浓度。故在用药后72 h监测万古霉素血药浓度为7.1 mg/L,低于目标血药浓度，同时患者仍有间断发热、临床症状无好转，尿培养仍为屎肠球菌，综合评估后建议调整万古霉素给药方案。谷浓度设定在10～15 μg/ml剂量调整原则，肾功能正常时对谷浓度<10 μg/m时，可减少1个给药间隔[8]。但患者肌酐清除率低，故不适用减少给药间隔。而2011年美国感染病协会MRSA指南推荐的起始剂量为15～20 mg/kg[11]，故将万古霉素剂量调整为1 g(20 mg/kg)静脉滴注，每24小时1次。

调整方案72 h后再次测血药浓度为9.8 mg/L。患者体温正常，尿频、尿急症状好转，尿常规正常。研究显示[12-13]，万古霉素血药浓度与年龄、肾功能、肝功能、用法用量是否合理和外周水肿存在显著相关性，且老年患者使用万古霉素个体差异较大，血药谷浓度偏低。因此建议继续原方案治疗，患者好转出院。

3.3 万古霉素用药监护 万古霉素静脉给药时，可能出现红人综合征，表现为一种颜面部、上胸部充血为主的一种不良反应，严重者可能导致患者喘憋、呼吸困难及血压下降等[8]。研究显示，在万古霉素用药过程中、用药后均可发生红人综合征，应加强万古霉素使用的管理[14]。临床药师告知护士在使用万古霉素时注意滴注速度不宜过快，滴注时间至少在1 h以上。输液过程中注意观察患者是否出现恶心、呕吐及颜面部潮红等不适症状。

万古霉素主要通过肾排泄，尤其对于老年人，轻度肾功能不全应关注使用万古霉素过程中肾功能的损害问题[15]。因此，临床药师提醒医师注意监测和评估患者肾功能，以便及时发现不良反应。

4 总结和体会

综上所述，在整个治疗过程中临床药师通过查阅药品说明书、相关诊疗指南和文献，结合患者的情况为医师提供了最佳的药物治疗方案；同时进行血药浓度监测并根据结果及时调整治疗方案，为患者提出了个体化治疗建议；临床药师每天参与查房时关注患者的病情变化；在优化药物治疗的同时关注药品不良反应问题，积极地提醒护士和患者用药注意事项；最大程度地发挥了临床药师的专业作用，受到了医师、护士和患者的好评，提高了临床药师的职业归属感和信任感。