埃索美拉唑四联疗法对Hp 感染性胃溃疡患者血清MMP-9 及TIMP-1 的影响

杜鹏程 谷九莲 韩 璠

胃溃疡是发生于胃黏膜的炎症性和坏死性病变, 病变范围可达胃黏膜肌层, 为消化系统的常见疾病。 胃溃疡的产生多与胃黏膜自身防御-修复因子和胃黏膜损伤因子关系失衡有关［1］, 且幽门螺杆菌(helicobacter pylori, Hp) 在胃溃疡的发生发展中发挥着重要作用。 流行病学研究显示, 胃溃疡患者的Hp 感染率极高, 可达70%以上, 根除Hp 不仅可加速胃溃疡愈合, 还可显著降低胃溃疡的复发［2］。 目前, 临床多采用质子泵抑制剂、 铋剂、 抗生素等治疗Hp 感染性胃溃疡, 并取得了一定的临床疗效［3-4］。 如近年来, 埃索美拉唑作为一种质子泵抑制剂因其效果显著被广泛应用于临床。 笔者鉴于基质金属蛋白酶-9 (matrix metalloproteinase-9,MMP-9)、 基质金属蛋白酶抑制剂-1 (tissue inhibitors of metalloproteinase-1, TIMP-1) 的表达水平与Hp 感染性胃溃疡的发生发展及预后密切相关, 于本研究中对比分析了埃索美拉唑四联疗法与三联疗法对Hp 感染性胃溃疡患者血清MMP-9 及TIMP-1水平的影响, 以进一步证实埃索美拉唑的疗效, 指导临床治疗。

1 临床资料

1.1 一般资料

选取2017 年9 月至2019 年9 月新乡医学院第三附属医院收治的97 例Hp 感染性胃溃疡患者作为研究对象, 并按照随机数表法将其随机分为研究组(49 例) 与对照组(48 例), 其中研究组男性27例、 女性22 例, 年龄(46.15 ±17.74) 岁, 溃疡直径(1.03 ±0.35) cm； 对照组男性25 例、 女性23 例, 年龄 (48.09 ± 16.95) 岁, 溃疡直径(0.97 ±0.41) cm。 两组患者性别分布情况对比采用卡方检验, χ2＝0.089, P ＝0.766, P ＞0.05, 差异无统计学意义, 具有可比性； 年龄及溃疡直径对比采用独立样本t 检验, t ＝0.551、 0.776, P ＝0.583、 0.440, P 均＞0.05, 差异无统计学意义,具有可比性。 本研究经新乡医学院第三附属医院伦理委员会批准, 且所有患者均签署了知情同意书。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准： 经病理组织学检查确诊为胃溃疡；快速尿素酶试验及13C 尿素呼气试验结果呈阳性；对本研究知情同意。 排除标准： 合并有胃穿孔、 胃部恶性肿瘤、 幽门梗阻、 消化道出血等疾病； 合并有严重心肝肾等脏器功能不全； 沟通障碍, 无法配合完成全程治疗； 对本研究所用药物成分过敏或存在药物禁忌症。

2 方法

2.1 治疗方法

对照组患者行埃索美拉唑三联疗法治疗, 口服埃索美拉唑镁肠溶片(江苏阿斯利康制药有限公司生产, 国药准字H20046379), 每次20.0 mg, 每天2 次； 阿莫西林克拉维酸钾片(山东鲁南贝特制药有限公司生产, 国药准字H20053424), 每次1.0 g, 每天2 次； 克拉霉素片(重庆康刻尔制药有限公司生产, 国药准字H20055408), 每次0.5 g, 每天2 次。 研究组患者在对照组治疗的基础上加服双歧杆菌四联活菌片(杭州远大生物制药有限公司生产, 国药准字S20060010), 每次1.5 g,每天3 次。 两组患者均连续联合治疗2 周, 而后继续单独口服埃索美拉唑镁肠溶片2 周。

2.2 观察指标及评价标准

分别于治疗前及治疗第7、 14 天, 抽取患者空腹静脉血5 mL, 3000 r/min 离心10 ～15 min, 分离血清, -70 ℃低温保存； 待标本收集完毕后, 采用酶联免疫吸附法检测血清MMP-9、 TIMP-1 水平。

治疗4 周后评估两组患者临床疗效： Hp 阴性,临床症状消失, 胃镜下可见溃疡直径缩小90%以上为显效； Hp 阴性, 临床症状有所改善, 胃镜下可见溃疡直径缩小50% ～90%为有效； Hp 阳性,临床症状无明显改善, 胃镜下可见溃疡直径缩小50%以下为无效； 总有效率＝ (显效例数+有效例数) /总例数×100%［5］。

2.3 统计学处理

采用SPSS 21.0 统计软件对所得数据进行统计学分析, 其中计数资料以频数或百分比表示, 采用卡方检验或秩和检验； 符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示, 组间比较采用独立样本t 检验； 均以P ＜0.05 为差异具有统计学意义。

3 结果

治疗前, 两组患者血清MMP-9、 TIMP-1 水平无明显差异(P 均＞0.05), 具有可比性； 治疗第7、 14 天, 研究组患者血清MMP-9、 TIMP-1 水平均明显低于对照组(P 均＜0.05)。 治疗4 周后, 研究组患者治疗总有效率为93.88%, 明显高于对照组患者的治疗总有效率81.25% (P ＜0.05), 详见表1。

4 讨论

相关研究显示, 胃酸及胃蛋白酶异常分泌、 长期服用非甾体类抗炎药、 Hp 感染以及胃黏膜防御功能减弱等是胃溃疡发生及发展的主要原因［6］。 如生理状态下, 由胃黏膜分泌的胃蛋白酶原大部分进入胃内经胃酸激活转化为胃蛋白酶而发挥作用, 而病理状态下, 胃酸分泌过多, 胃蛋白酶原被大量激活转化为胃蛋白酶, 进而对胃黏膜进行反蚀性消化, 导致胃溃疡的形成［7］。 Hp 选择性定植于胃上皮细胞, 可通过分泌尿素酶水解尿素产生氨离子,扰乱胃黏膜的离子交换系统, 改变胃内pH 值而诱发胃溃疡的形成［8］； 可通过激活核转录因子kappa B (nuclear factor of kappa B, NF-KB) 信号转导通路, 增强MMP-9 的基因转录活性, 提高其表达水平, 并使TIMP-1 水平随之反馈性升高, 进而参与胃溃疡的发生、 发展及修复［9］。 因此, 抑制胃酸过度分泌、 降低胃蛋白酶活性、 根除Hp 是促进胃溃疡愈合的关键。

目前, 临床多采用以质子泵抑制剂为主的三联或四联疗法治疗Hp 感染性胃溃疡, 以达到根除Hp的目的, 且近年来埃索美拉唑作为新一代质子泵抑制剂应用较为广泛。 相关研究显示, 埃索美拉唑可有效抑制胃酸分泌, 减弱氢离子-钾离子-ATP 酶(H+-K+-ATP 酶) 活性, 通过降低胃内pH 值, 改善胃肠道微环境而根除Hp, 从而进一步加快胃黏膜修复［10］； 克拉霉素、 阿莫西林作为临床常用的抗炎药物, 可通过有效抑制细菌细胞壁的合成而达到抗Hp 感染的作用, 且Hp 对阿莫西林的耐药率相对偏低, 不易产生耐药性［11］； 双歧杆菌四联活菌片作为一种由婴儿双歧杆菌、 嗜酸乳杆菌、 粪肠球菌、 蜡样芽胞杆菌组成的复方益生菌制剂, 可于消化道内形成生物屏障, 进而纠正菌群失调, 在抑制致病菌生长繁殖的同时, 为有益菌群的生长繁殖创造条件, 并且能够与Hp 竞争结合位点, 抑制Hp的定植与黏附, 逆转Hp 感染引起的胃黏膜中环氧合酶2 (cyclooxygenase-2, COX-2) 的升高以及B淋巴细胞瘤-2 (B cell lymphocytoma-2, Bcl-2) 基因相关X 蛋白(Bax) 的表达, 从而促进胃溃疡愈合［12］。 本研究中笔者通过对比埃索美拉唑四联疗法与三联疗法对Hp 感染性胃溃疡患者的临床疗效发现, 应用埃索美拉唑四联疗法治疗的研究组患者总有效率显著高于应用埃索美拉唑三联疗法治疗的对照组。 可见, 埃索美拉唑四联疗法能够更有效根除Hp, 促进Hp 感染性胃溃疡愈合。 且本研究还发现, 治疗第7、 14 天应用埃索美拉唑四联疗法治疗的研究组患者血清MMP-9、 TIMP-1 水平明显低于应用埃索美拉唑三联疗法治疗的对照组。 Hp 感染性胃溃疡患者血清MMP-9 和TIMP-1 水平明显上升, 过度表达的MMP-9 可降低连接复合物的完整性, 损伤胃黏膜结构, 从而参与胃溃疡的发生及发展； TIMP-1 可与MMP-9 以共价键形式形成1∶1复合物, 抑制MMP-9 等蛋白酶的活性, 而当机体或局部组织受到感染等侵袭, TIMP-1 的表达水平无法同步升高至MMP-9 等蛋白酶同步水平时, 可导致细胞外基质降解速度超过合成速度而致使胃黏膜屏障的正常结构受损, 进而引发胃溃疡的形成［13］。本研究结果证明, 埃索美拉唑四联疗法能够显著降低Hp 感染性胃溃疡患者血清MMP-9 和TIMP-1水平, 这可能是其疗效优于三联疗法的原因之一,具体的分子生物学作用机制有待进一步深入研究探讨。

表1 两组Hp 感染性胃溃疡患者血清MMP-9、 TIMP-1 水平及临床疗效对比Table 1 Comparison of serum levels of MMP-9 and TIMP-1， and clinical efficacy between the two groups

综上所述, 与埃索美拉唑三联疗法相比, 埃索美拉唑四联疗法能够更有效根除Hp, 促进Hp 感染性胃溃疡愈合, 且降低Hp 感染性胃溃疡患者血清MMP-9 和TIMP-1 水平可能是其作用机制之一, 值得临床进一步研究证实。