肺癌患者合并顽固性咳嗽的治疗进展

马薇，李晶

(1.华中科技大学同济医学院附属梨园医院肿瘤科，武汉 430077； 2.襄阳市中心医院肿瘤科，湖北 襄阳 441021)

肺癌是一种最常见的恶性肿瘤，多发于40岁以上人群，尤其是60～79岁人群，男女比例2.3∶1，在全球至少35个国家的男性死亡原因中，目前肺癌居首位[1-3]。早期肺癌一般表现为咳嗽、咯血、喘闷等症状，随着肿瘤的进展，逐渐出现胸痛、呼吸困难、声音嘶哑等症状[4]。咳嗽的发生是由体内咳嗽感受器介导，咳嗽感受器主要存在于气管及咽部，该部位对于异物刺激较为敏感。外界异物刺激(主要包括有害气体或异物颗粒、炎症介质等)通过激活咳嗽感受器，使兴奋传入大脑皮质，进而到达效应器产生咳嗽。咳嗽是机体的一种生理性防御机制，有助于排出呼吸道异物[5-6]。但慢性、持续性甚至顽固性咳嗽通常由吸烟、遗传、大气环境以及饮食等因素引起，病程常超过3周[7]。近年来，肺癌的治疗取得了突破性进展，尤其是非小细胞肺癌靶向制剂的研制和临床使用以及肿瘤的免疫治疗等[8]。但目前对肺癌合并咳嗽的治疗报道较少，对顽固性咳嗽治疗管理的报道更少。肺癌合并顽固性咳嗽治疗难度较大，长期咳嗽会给患者造成生理、心理不适，增加患者的焦虑情绪。目前临床多直接采用阿片类药物治疗肺癌合并顽固性咳嗽患者的并发症，而忽略了有些治疗(手术和放化疗等)可能引发的肺癌合并顽固性咳嗽，而欧美国家治疗肺癌合并顽固性咳嗽以镇咳为主，多根据咳嗽发作的严重程度联合阶梯性药物治疗[9-10]。现就肺癌合并顽固性咳嗽的治疗进展予以综述。

1 肺癌合并咳嗽概述

咳嗽是肺癌患者的常见症状之一，可发生于肺癌病程的各阶段，但常被忽视。有研究表明，47%～86%的肺癌患者会伴发咳嗽，且持续时间较长、反复发作，病程迁延不愈，常转变为顽固性咳嗽，其中半数患者需接受药物治疗[11]。随着肿瘤的发展，顽固性咳嗽逐渐成为放疗或术后中晚期肺癌患者的重要症状，进而加重肺癌患者的呼吸困难，引发因疼痛、呼吸困难、疲劳等所致的失眠，对患者身心造成极大影响[12]。研究显示，导致肺癌合并顽固性咳嗽的主要原因可能为：①肿瘤过分迁延发展压迫或阻塞呼吸道，引起支气管狭窄，咳嗽呈高调金属音，持续性咳嗽可能使呼吸道分泌物增加，进而引发呼吸痰液感染(如肺炎)，加重咳嗽症状；②持续咳嗽引发肿瘤部位细胞分泌组胺、前列腺素等炎症介质，进一步刺激呼吸系统对化学物质的敏感性，引发并加重咳嗽症状；③药物或非药物治疗手段引发的持续性咳嗽，如放疗后肺癌患者常出现极剧烈的干咳等[13-15]。

肺癌合并顽固性咳嗽常与患者气道受阻、肿瘤压迫或继发肺部炎症密切相关，并与手术方式密切相关。另外，肺癌合并顽固性咳嗽还可能与患者性别、吸烟史、合并呼吸科基础性疾病等相关[16]。女性患者发生肺癌合并顽固性咳嗽的风险显著高于男性，可能与女性体内激素水平以及气道高敏感性相关[11]。麻醉时间超过160 min的患者手术后发生顽固性咳嗽的风险也显著增加，主要与手术前后使用阿片类镇痛药密切相关[12]。研究表明，行系统性淋巴结清扫术或放疗后肺癌患者的生存率有所提高，但术后并发症，尤其是顽固性咳嗽对患者生活质量的影响较大，长期咳嗽、疼痛、呼吸困难、食欲减退是影响肺癌患者生活质量的主要因素，严重时患者甚至发生晕厥，危及生命[17]。因此，寻找肺癌合并顽固性咳嗽的治疗方法对改善患者预后有一定积极作用。

2 肺癌合并顽固性咳嗽的药物治疗

目前我国尚缺乏对咳嗽症状治疗的系统化管理，对于经各种手术、放化疗治疗后合并严重咳嗽或呼吸困难的患者，可采取药物治疗的方式以改善患者的预后，提高生活质量。常见的治疗药物主要包括中枢性镇咳药、外周性镇咳药以及局部麻醉药等。近年来，随着祖国医学的不断发展，中医药治疗各类咳嗽的研究也日趋增多，逐渐成为药物治疗的替代。

2.1中枢神经系统镇咳药 中枢性镇咳药主要以阿片类药物为代表，包括吗啡、可待因、福尔可定等。导致肺癌患者顽固性咳嗽机制较多，而阿片类药物通过抑制咳嗽中枢产生强大的镇咳作用。可待因可通过直接抑制延髓的咳嗽中枢，进而抑制咳嗽反射，产生强大的镇咳作用，常用于治疗各种原因引起的剧烈干咳和刺激性咳嗽，对于伴胸痛晚期肺癌患者的顽固性咳嗽尤为有效[18]。研究表明，可待因对中、重度咳嗽患者首次用药后的镇咳效率为61.0%；多中心双盲随机对照临床试验发现，可待因镇咳的疗效和安全性较高[19-20]。但长期应用可待因存在较多不良反应，除常见的恶心、呕吐、便秘等消化道不良反应外，用药成瘾性，尤其是剂量过大导致的呼吸抑制等中枢不良反应限制了其单方制剂的持续使用[21]。此外，可待因也不宜用于咳痰患者[22]。含有可待因有效成分的复方制剂的镇咳疗效与安全性均显著优于可待因单方制剂，可待因在抑制中枢神经系统引发的镇咳作用的同时，其含有的甘油醚成分还可有效扩张支气管，降低气道分泌物黏度，起到化痰作用，而氯苯那敏成分通过抑制组胺H1受体产生的过敏反应，对肺癌合并顽固性咳嗽咳痰患者具有较好的疗效[23-24]。研究表明，复方磷酸可待因治疗肺癌合并顽固性咳嗽患者的总有效率高达84.5%，其中可待因成分含量较低，其引发的药物不良反应与可待因治疗组相比差异无统计学意义(P>0.05)，表明含可待因复方制剂是治疗肺癌合并顽固性咳嗽较安全有效的药物[25]。关于阿片类药物镇咳作用的荟萃分析指出，阿片类药物可有效缓解肺癌并发的持续性咳嗽[26]。亦有研究指出，吗啡、双氢可待因等对缓解肺癌引发的咳嗽也具有一定疗效[27]。由于可待因和吗啡的呼吸抑制、成瘾性等，其在临床应用中受限；而福尔可定在可待因的结构基础上添加了庞大的吗啉基团，作为可待因的衍生物不能在体内转化为吗啡，保留了镇咳效果，且无呼吸抑制和成瘾性等。有临床研究证实，复方福尔可定糖浆与联邦止咳露(主要成分为可待因)的镇咳、祛痰效果相近[28]。因疗效和安全性的优势，福尔可定或可作为肺癌镇咳的首选药物。

2.2外周神经系统镇咳药 外周神经系统镇咳药是指通过抑制咳嗽反射条件感受器、传入神经以及传出神经的一个或多个环节发挥镇咳作用。美国胸科医师学会指南指出，若持续性使用阿片类药物产生耐药性或由于诸多原因未首选阿片类药物治疗时，建议选择苯丙哌林、左羟丙哌嗪、莫吉斯坦、那可丁、色甘酸钠等外周性镇咳药[29]。有荟萃分析表明，左羟丙哌嗪对于缓解癌性或其他严重的各类咳嗽均有显著疗效，且安全性较好，左羟丙哌嗪和莫吉斯坦的疗效与双氢可待因相近，甚至较右美沙芬更显著，起效更快[26,30-31]。色甘酸钠可通过呼吸道给药，起效快，能够有效阻断被激发的神经反射传入束支，有效抑制小儿支气管哮喘患者的咳嗽和喘息[32]。外周神经系统镇咳药对慢性或癌性咳嗽患者的疗效较好，因此对于无法采用阿片类药物治疗肺癌合并顽固性咳嗽的患者，可选择外周神经系统镇咳药行替代治疗。

2.3局部麻醉药 当肺癌合并顽固性咳嗽患者对阿片类中枢和外周神经系统镇咳药均耐药或对治疗无反应时，可考虑使用以利多卡因、布比卡因、苯佐那酯为代表的局部麻醉药[33]。雾化吸入局部麻醉药可快速作用于咳嗽中枢，减少或阻断咳嗽中枢引发的咳嗽与喘息，起到镇咳作用[34]。研究表明，利多卡因复方制剂(2.5%利多卡因与2.5%的丙胺卡因以1∶1比例混合制成)治疗肺叶切除术患者拔管前咳嗽发生率、咳嗽程度以及拔管后24 h多种不良事件的发生率均较可待因治疗者显著降低[35]。另一项应用利多卡因混合液治疗持续性咳嗽的研究显示，连续雾化治疗3 d持续性咳嗽患者的咳嗽症状有显著改善[34]。另有研究发现，持续雾化吸入14 d可显著改善慢性咳嗽患者的咳嗽症状，且疗效与安全性均较高[36]。另外，雾化吸入利多卡因治疗肺炎支原体感染患儿的刺激性咳嗽的总有效率高达92.3%[37]。以上研究表明，局部麻醉药对各种原因或严重程度咳嗽均有一定的治疗作用，其作用机制可能与局部麻醉药的膜稳定作用有关，局部麻醉药以浓度依赖性方式作用于神经末梢或外周神经干，以暂时性、完全性或可逆性方式阻断产生咳嗽的神经冲动与转导信号，进而发挥镇咳作用[38]。雾化方式可使局部麻醉药直接、迅速抵达靶器官，且药物渗透性、化学性能均较好，故起效较快，不良反应发生率较低。但目前针对局部麻醉药对肺癌引起的顽固性咳嗽的研究仍较少，尚未得到临床广泛应用，还需进一步深入研究。

2.4中医药 中医药治疗常作为肺癌合并顽固性咳嗽的替代或补充治疗。中医认为，顽固性咳嗽由“邪毒犯肺、正气不足”“外感风热、风寒之邪入体”引发，虽经治疗“寒热之邪已去”，但“肺气肺阴已伤”，因此咳嗽持续难解[39]。肺癌合并顽固性咳嗽伤及内脏者居多，部分由于外邪内郁不解所致，适宜的中药口服制剂、中药汤剂以及中药注射剂等均有一定的镇咳作用。有研究利用射干麻黄汤加减对30例非小细胞肺癌患者行随症加减治疗，结果显示，射干麻黄汤加减的镇咳效果显著优于西医常规治疗[40]。另有研究对20例肺癌患者行中药敷贴治疗，2周后疗效显著，治疗有效率高达80%[41]。虽然部分中医药治疗肺癌合并各种类型咳嗽具有一定的优势，且不良反应相对较小，但中药治疗顽固性咳嗽的机制尚不明确，仍有待进一步深入研究。

3 近距离放疗

近距离放疗主要是指将放射源置于肿瘤组织内或组织旁进行照射，距离放射源越近，其放射线的强度就越强，距离增加，强度可快速降低，剂量分布符合平方反比定律，对于肺癌患者可采用持续性的癌性病灶放疗，在杀死肿瘤细胞的同时尽可能减少正常组织的损伤。目前常采用的放射源有钴-60、铱-192、碘-125。对于肿瘤发生在支气管或肿瘤转移至大气管并不断蔓延的患者，在未实施具体治疗方案前，可采用专用的设施设备在患者可接受的情况下进行近距离的放疗，可提高患者的疗效[42]。然而，目前关于近距离放疗剂量标准的设定问题仍未得到有效的解决。研究发现，不同剂量近距离放疗的疗效差异较小，因此放疗剂量的最小化设定可能是目前已知较为安全有效的方法[43]。有研究对120例肺癌合并顽固性咳嗽的患者进行6个月的125I近距离放疗，结果发现，治疗有效率高达80%，患者总体生存率为100%，咳嗽症状显著改善，治疗满意度较高[44]。曾林淼等[45]的多中心荟萃分析结果显示，近距离125I放疗后患者咳嗽症状得到显著改善，总体生存率也显著增加。

4 咳嗽抑制训练

咳嗽抑制训练是一种新的治疗咳嗽的理念，通过行为教育、心理教育咨询以及咳嗽抑制等改善患者的咳嗽症状，主要适用于顽固性咳嗽的患者。通过行为教育使患者认识到注意个人卫生是为了避免异物颗粒进入呼吸道加剧咳嗽症状。咳嗽抑制主要是通过提醒患者采取深呼吸、吞咽、屏气凝神等方式抑制或减少咳嗽的发生。心理教育咨询主要是通过改善患者的焦虑、抑郁等负面情绪，通过积极的心理咨询教育可以帮助患者增加对疾病治疗的信心。Slovarp等[46]研究发现，对肺气肿、肺癌癌患者实施咳嗽抑制训练，可改善87%(27/31)患者的临床症状，但该项研究缺乏明确的对照，且国内目前关于咳嗽抑制训练的研究较少。

5 小 结

目前肺癌仍无法彻底治愈，因此在各种药物或非药物治疗前提下，针对肺癌患者合并症的治疗对后期患者生活质量的提高具有极为重要的意义，尤其是肺癌合并顽固性咳嗽的患者。手术治疗或放化疗后引发的顽固性咳嗽对中晚期肺癌患者的生活质量影响极大，临床除药物治疗外，还有许多其他处理方式，如咳嗽抑制训练、近距离放疗等。治疗前，应全面合理评估患者的状态，分析导致咳嗽的主要原因，根据病因采取相应治疗措施。目前临床仍缺乏有力的咳嗽治疗的证据，因此还需要进一步大样本量的研究。