慢性阻塞性肺疾病不同临床表型患病率及临床特征的Meta分析*

姚锡娟，马 倩，刘韩韩，张文娜，石志红,杨 岚△

(1.西安交通大学，西安 710061；2.陕西省镇安县大坪镇岩屋中心卫生院 711502；3.西安交通大学第一附属医院呼吸与危重症医学科，西安 710061)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)简称“慢阻肺”，是一种常见的、可以预防和治疗的疾病，其特征是持续存在的呼吸系统症状和气流受限，通常与显著暴露于有害颗粒或气体引起的气道和(或)肺泡异常有关[1]。2018年我国COPD流行病学调查结果显示，中国40岁及以上成年人中COPD的患病率约为13.6%[2]，远高于2010年COPD全球患病率11.7%[3]。COPD是一种对社会、卫生保健和经济都有着巨大影响的慢性疾病，它目前是世界上仅次于肿瘤、缺血性心脏病和脑血管疾病的第四大最常见死因[4-5]。由于长期暴露于COPD的危险因素如吸烟、使用生物燃料、粉尘等和人口老龄化加剧，预计全球范围内COPD的负担在未来几十年内将增加[6]。COPD在临床表现、生理学、影像学、治疗反应、肺功能下降和生存率方面存在显著的异质性[7]，临床表型描述不同COPD患者临床症状、急性加重、对治疗的反应、疾病进展速度或死亡方面的差异，根据临床表型进行个体化治疗的方法代表了COPD管理的一个重大变化，从侧重于气流受限严重程度的治疗到以临床表型及临床特征为指导的个体化治疗[8]。2012年西班牙慢性阻塞性肺疾病指南(Spanish guidelines for management of chronic obstructive pulmonary disease，GesEPOC)首次建立了基于临床表型的个体化药物治疗方案。这种方法后来被其他国家指南所采纳，并不断获得新的证据支持[9]。GesEPOC将COPD分为4种表型，(1)非急性加重型(non-exacerbator phenotype，NE)：近1年发生中度急性加重次数小于或等于1次，未住院治疗；(2)急性加重肺气肿型(exacerbator phenotype with emphysema，EE)：近1年发生中度急性加重次数大于或等于2次或因急性加重住院次数大于或等于1次，同时根据残气量/肺总量和CO弥散量或胸部CT诊断为肺气肿；(3)急性加重慢性支气管炎型(exacerbator phenotype with chronic bronchitis，ECB)：慢性支气管炎表现为咳嗽、咳痰，症状持续2年以上，每年持续3个月以上，高分辨率CT判断患者是否有支气管扩张，稳定期反复出现痰培养阳性结果提示患者有慢性支气管炎；(4)哮喘-COPD重叠(asthma-COPD overlap，ACO)：COPD患者同时满足支气管哮喘的诊断标准[9]。笔者制订了详尽的检索策略全面检索国内外文献，通过规范的系统评价方法，了解COPD人群中不同临床表型患病率及临床特征，指导临床上COPD患者的个体化治疗。

1 资料与方法

1.1 资料纳入标准

1.1.1研究类型

公开发表的临床研究。

1.1.2研究对象

纳入标准：(1)NE、ACO、EE、ECB[10]；(2)研究描述了年龄大于或等于40岁COPD患者不同临床表型的患病率；(3)利用了基于人群的流行病学调查数据；(4)明确报道了研究设计、调查时间、COPD诊断方法和诊断标准；排除标准：(1)综述、通信、评论、报告等非原始数据研究；(2)结果在已纳入的文献中报道过；(3)研究不是针对一般人群：如某疾病患病人群、特定职业、某工厂、体检人群、医院门诊或住院患者等。

1.1.3观察指标

COPD不同临床表型的患病率及临床特征。

1.2 检索策略

检索PubMed、Cochrane Library、万方、维普、知网等数据库。检索词包括慢性阻塞性肺疾病、慢阻肺、COPD、chronic obstructive lung disease，chronic airflow limitation、phenotype、prevalence、患病率、characteristic。

1.3 文献质量评价与资料提取

使用横断面研究的质量评估工具[11]对纳入文献的质量进行评估。标准共含9项条目，每项分为“是”“否”“不清楚”“不适用”。文献质量评价及资料提取均由2名研究者独立进行，意见不一致时协商解决或咨询第三人。

1.4 统计学处理

采用Stata 15.0软件进行Meta分析。(1)对纳入的文献进行异质性检验，当I2≤50%时采用固定效应模型；I2>50%时存在高度异质性，采用随机效应模型。(2)分析比较COPD不同临床表型患病率及临床特征。

2 结 果

2.1 文献检索结果

用Note Express进行文献管理。对检索到的文献通过阅读题目、摘要和全文，按照纳入和排除标准进行筛选，结果共11篇文献[12-22]纳入Meta分析研究。本研究共纳入12 553例患者。文献检索流程见图1，文献纳入基本情况见表1。

2.2 文献质量评价

纳入文献数据完整，未提及随访情况，见表2。

表1纳入文献的基本情况(n)

表2 纳入文献的质量评价

1:抽样框架是否适合目标人群；2:是否采取恰当的方法抽取研究对象；3:样本量是否足够；4:是否详细描述了研究对象和研究场所；5:进行资料分析的研究对象是否有足够的覆盖率；6:是否采取有效的方法确定疾病或健康问题；7:是否采取标准、可信的方法对研究对象进行测量；8:资料分析方法是否恰当；9:应答率是否足够，若应答率低，是否采取恰当的处理方法。

2.3 研究结果

2.3.1COPD不同临床表型患病率

11篇文献合并分析，各项研究之间存在显著异质性(I2>50%)，采用随机效应模型。Meta分析结果：NE患病率为50%(95%CI：44%～57%，χ2= 98.1%)，见图2；EE患病率为11%(95%CI：8%～14%，χ2=96.7%)，见图3；ECB患病率为24%(95%CI：20%～28%，χ2=96.2%)，见图4；ACO患病率为13%(95%CI：10%～16%，χ2= 96.3%)，见图5。ACO患病率与EE患病率之间差异无统计学意义(P=0.552)，其余COPD不同临床表型患病率之间的差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

2.3.2亚组分析

根据不同国家、性别、是否活动性吸烟对纳入文献进行亚组分析，见表4。结果显示，马来西亚COPD急性加重型患病率远远高于其他表型，其中急性加重慢性支气管炎型患病率最高，与其他国家以非急性加重型患病率最高不同；当根据性别进行亚组分析时，各研究之间的异质性稍有下降，非急性加重型及急性加重慢性支气管炎型患病率方面男性高于女性，但在哮喘-慢阻肺患病率方面女性高于男性；按目前是否活动性吸烟分层时，异质性下降不明显，各表型患病率变化不大。进一步表明COPD有显著的异质性。

图1 检索流程图

图2 NE患病率森林图

图3 EE患病率森林图

图4 ECB患病率森林图

图5 ACO患病率森林图

表3 COPD不同临床表型患病率之间的比较

2.3.3COPD不同临床表型的特征

根据所纳入文献合并分析，ECB患者组年龄最大、体质量指数(BMI)偏高、肺功能第1秒用力呼气容积占预计值百分比(FEV1%pre)很差、CAT评分最高，哮喘-COPD重叠患者组最年轻、BMI偏低、肺功能FEV1%pre最佳、CAT评分偏低，EE肺功能FEV1%pre最差、BMI最低，见表5。NE及ECB患病率方面男性高于女性，但在ACO患病率方面女性高于男性；目前是否活动性吸烟对COPD不同临床表型患病率影响不明显，见表5。

表4 纳入文献按不同国家、性别、是否活动性吸烟COPD不同表型患病率分析结果

表5 纳入文献中COPD不同临床表型的特征

2.4 发表偏倚分析

对纳入以COPD中不同临床表型患病率为结局指标的研究，以ACO患病率的标准误作为纵坐标，以各研究的ACO患病率作为横坐标绘制倒漏斗图(图6)。图形呈倒漏斗状，但分布不完全对称，提示可能存在发表偏倚。

图6COPD中ACO患病率漏斗图分析

3 讨 论

COPD是一种常见的肺部炎症性疾病，全世界有近4亿人受其影响[3]，它具有较高的发病率和死亡率，且诊断及治疗不足给卫生保健系统带来了巨大的挑战[23]。COPD的特征是持续存在的呼吸系统症状和气流受限，如呼吸困难、慢性咳嗽、咳痰、气喘和胸闷等。任何有呼吸困难、慢性咳嗽或痰液产生、和/或有接触该疾病危险因素史的患者都应考虑COPD，同时结合肺功能示使用支气管扩张剂后第1秒用力呼气容积(FEV1)/用力肺活量(FVC)<0.70确诊。一旦确诊COPD，需要基于个体化评估进行有效的管理，以减轻当前症状和降低未来恶化的风险。首先识别和减少接触危险因素对COPD的治疗和预防很重要，吸烟是COPD最常见和最容易识别的危险因素，应鼓励所有吸烟的COPD患者戒烟，减少个人接触职业性粉尘、烟雾和气体及室内和室外空气污染物；其次药物治疗，COPD稳定期的药物治疗可减轻症状、降低急性加重的风险和严重程度，改善健康状况和运动耐受性；最后可以同时进行家庭氧疗、肺康复、运动训练、接种疫苗等[1]。在疾病过程中，个体的肺功能下降速率和恶化频率可能有显著差异。例如，肺部健康研究中COPD患者的FEV1年变化率从迅速下降到小幅上升[24]。相比之下，症状负担的异质性并没有得到同等的重视。呼吸系统症状是许多COPD患者的主要负担，并与急性加重的频率增加、疾病预后差、健康状况差、生活质量低、卫生保健资源利用率增高相关[25]。COPD患者的症状往往在每天、每周或每个季节内发生变化，但在个体之间症状发生的变化一直没有得到很好的描述。因为COPD在临床表现和疾病进展方面存在显著的异质性，人们一致认为FEV1本身不能充分描述疾病的复杂性，并且不能单独用于疾病的最佳诊断、评估和管理[7]，根据临床表现、预后和治疗反应可以分为不同的临床表型[26]。识别COPD不同表型的特点能使医生实施更加个体化的治疗，其中患者的特征及其严重程度将是选择最佳治疗方案的关键[26]。GesEPOC将COPD分为4种表型：NE、EE、ECB、ACO。这些临床表型可以帮助临床医生识别对特定药物干预有反应的患者。例如，只有频繁加重的COPD患者有抗炎治疗的指征，其中EE患者可以接受磷酸二酯酶-4抑制剂治疗，ACO患者对吸入糖皮质激素的反应增强[8]。了解COPD不同临床表型的分布及临床特征，有利于对患者进行个体化治疗，不仅能提高疗效，也能减轻患者的经济负担。本研究结果显示：NE患病率为50%，EE患病率为11%，ECB患病率为24%，ACO患病率为13%。除ACO患病率与EE患病率之间差异无统计学意义(P=0.552)，其余COPD不同临床表型患病率之间的差异均有统计学意义(P<0.05)。通过亚组分析进一步表明COPD具有显著的异质性，与既往研究观点一致。ACO患者组最年轻、BMI偏低、肺功能FEV1%pre最佳、CAT评分偏低，ICS/LABA作为首选药物；ECB患者组年龄最大、BMI偏高、肺功能FEV1%pre很差、CAT评分最高，EE肺功能FEV1%pre最差、BMI最低，与既往研究[26]认为有肺气肿表型的患者BMI有降低的趋势一致。LABA/LAMA联合作为治疗除ACO外的急性加重表型的一线治疗。识别EE具有重要的临床意义，EE死亡率的预测因子主要是呼吸困难严重程度、对运动的耐受情况、肺脏过度充气等，而与气流阻塞的严重程度无关。由于肺脏过度充气具有可逆性，可以作为支气管扩张剂的治疗靶点。

对COPD不同临床表型患病率进行合并分析时发现COPD存在显著的异质性，亚组分析后异质性有所下降，异质性可能的来源：(1)COPD本身是个高度异质性疾病；(2)纳入文献的研究总体、国家和地区、城乡、性别、发病危险因素等方面均存在明显差异；(3)纳入文献的COPD不同临床表型的分型标准可能存在细微差异，可能还有一些难以准确分型的患者。

本研究还存在一定的局限性：(1)采用COPD作为疾病分类检索文献，未分别按慢性支气管炎、肺气肿等进行检索；只纳入公开发表的研究或学位论文，未检索未发表或正在研究中的文献；(2)本研究纳入的文献大多数是西班牙进行的观察性研究，纳入的文献质量普遍不高，并且缺乏其他国家尤其是我国的COPD表型的分布和特征；(3)研究之间的统计异质性较高，由于本研究具有流行病学的性质，较高的统计异质性的影响可能会被本文观察到的不同临床表型患病率的差异幅度所抵消。

综上所述，NE患病率最高、其次是ECB。ACO患者肺功能最佳，其次是NE，EE肺功能最差。ECB患者组年龄最大、BMI偏高、肺功能很差、CAT评分最高。因此，临床上不仅要根据气流受限的严重程度，还需要根据临床表型进行更加个体化的治疗。基于表型的药物治疗方法建议支气管扩张剂单独用于非频繁急性加重表型患者，支气管扩张剂和吸入糖皮质激素联合应用于ACO和中重度加重患者[27]。临床表型的提出是COPD个体化治疗的一大进步，但无论是GOLD、GesEPOC，还是中国指南，已知的临床表型都具有局限性，不能包括所有COPD患者，也不能显示COPD并发症，对未来急性加重风险的判断也不精确[28]。而且还需要多个国家和地区进行大样本的横断面研究来进一步探索COPD不同临床表型的分布及临床特征，甚至多中心随机对照研究比较传统治疗方案与表型个体化治疗方案的疗效。