新生儿急性呼吸窘迫综合征的母孕期高危因素分析*

刘 慧，伍 莉，吴 芳，汪 丽△

(1.陆军军医大学大坪医院儿科，重庆 400042；2.重庆安琪儿妇产医院儿科，重庆 400020)

呼吸窘迫是新生儿呼吸系统疾病常见的临床表现，引起近足月/足月儿呼吸窘迫的病因主要包括新生儿肺炎、胎粪吸入综合征(meconium aspiration syndrome，MAS)等，绝大多数新生儿肺炎、MAS经过积极治疗预后良好。但若发展为新生儿急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)，疾病进展快，病死率达20%以上[1]。不同于因原发性肺表面活性物质缺乏引起的新生儿呼吸窘迫综合征(neonatal respiratory distress syndrome,NRDS)，新生儿ARDS 常见于中晚期早产儿/足月儿[1]，其病因及发病机制尚无明确定论。母亲孕前、孕期状况对胎儿/新生儿影响巨大，若合并不良情况可导致死胎、流产、胎儿宫内窘迫、宫内感染、新生儿生后出现呼吸窘迫，甚至死亡等严重后果。本研究旨在通过对中晚期早产/足月ARDS患儿的母孕期高危因素进行分析，早期识别引起ARDS的独立危险因素，尽早采取干预措施，减少不良结局的发生及降低新生儿病死率。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：(1)2018年1月至2019年12月在陆军军医大学大坪医院儿科住院的新生儿；(2)胎龄32～ 42周；(3)出生后24 h内出现呼吸窘迫并需要呼吸机支持。排除标准：(1)胎龄小于32周或胎龄大于42周；(2)NRDS、暂时性呼吸增快、先天性膈疝及肺泡毛细血管发育不良等先天性畸形引起的呼吸困难；(3)先天性心脏病、原发性肺动脉高压、遗传代谢性疾病。本研究由陆军军医大学大坪医院伦理委员会审核通过(2016第71号)，并获得患儿监护人同意。

1.2 方法

收集纳入对象母亲的一般情况(年龄、文化程度、生产方式、是否胚胎移植、是否正规产检、是否吸烟/吸毒/饮酒及妊娠前的基础疾病)、孕晚期感染相关危险因素[胎膜早破 (premature rupture of membranes,PROM)、绒毛膜羊膜炎(chorioamnionitis，CA)、发热、炎性指标(白细胞、C反应蛋白、降钙素原及白细胞介素-6)升高、产前1周患感染性疾病]、孕晚期缺氧相关危险因素(胎儿宫内窘迫、羊水Ⅱ度以上污染、脐带异常、胎盘早剥、前置胎盘)、妊娠期并发症[妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)、妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)、妊娠期高血压(hypertensive disorders of pregnancy,HDP)、妊娠期贫血、妊娠期甲状腺功能减退、妊娠期其他并发症]。参照2017年新生儿ARDS的蒙特勒诊断标准[2]，根据有无ARDS分为ARDS组及非ARDS组。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 一般资料

ARDS组116例，其中男67例，女49例，胎龄(36.42±3.05)周，出生体质量(2 783±749)g；非ARDS组179例，其中男92例，女87例，胎龄(36.21±2.56)周，出生体质量(2 629±699)g。两组间性别、胎龄及出生体质量比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 单因素分析

与非ARDS组相比，ARDS组母亲具有初中及以下学历、CA、发热、炎性指标升高、产前1周患感染性疾病、胎儿宫内窘迫、羊水污染、妊娠期贫血的占比明显升高(P<0.05)；妊娠期甲状腺功能减退的比例较非ARDS组低(P<0.05)，见表1。

表1母孕期高危因素单因素分析[n(%)]

2.3 多因素logistic回归分析

根据单因素分析结果，筛选出P<0.10的变量，进行共线性诊断，结果显示：炎性指标升高的决定系数为0.89，产前1周患感染性疾病的决定系数为0.85，二者存在多重共线性，剔除炎性指标升高。将剩余筛选出的变量建立多因素logistic回归分析，并对意义较小的变量逐步剔除，发现母亲具有初中及以下学历、妊娠前有基础疾病、产前1周患感染性疾病、胎儿宫内窘迫是发展为ARDS的独立高危因素，妊娠期甲状腺功能减退是ARDS的保护因素，见表2。

表2 多因素logistic回归分析

3 讨 论

3.1 母亲一般情况

母亲受教育程度对新生儿有较大影响，严重影响新生儿的病死率。意大利一项研究[3]表明：母亲的文化程度越低，新生儿出生后出现呼吸窘迫及其他不良结局的风险越高；与受教育程度低的母亲相比，受教育程度高的母亲所生的新生儿出现早产、低出生体质量、低胎龄和呼吸窘迫的风险分别降低了19%、22%、18%和16%。本研究中20%(59/295)的产妇文化程度在初中及以下水平，多因素logistic回归分析显示母亲文化程度低是发展为ARDS的独立危险因素(P<0.05)。这可能与低文化程度的女性对孕期健康重视程度不足或经济水平低难以保障正规孕前、孕期检查及对孕期危险信号识别不足等有关。因此，对文化程度较低妇女的健康教育十分重要，需加强健康知识宣教，尤其是孕前和孕期保健，预防和控制新生儿不良结局的发生。

妊娠会使体内激素及各系统发生一系列变化，若妊娠前有基础疾病，妊娠可能导致原发病加重，对母体及胎儿/新生儿造成较大危害。国内一项关于入住ICU危重孕产妇的临床研究[4]发现，有近一半危重孕产妇因非产科因素入住ICU，与产科因素入住ICU患者相比，住院时间更长，病死率更高。这些妊娠前有基础疾病的孕产妇，其胎儿/新生儿病死率高达86.0%，建议妊娠前有基础疾病者应在疾病控制、综合评估后决定是否妊娠。本研究发现，妊娠前有基础疾病是发展为ARDS的独立危险因素。这可能与基础疾病会增加炎性反应、宫内感染、胎儿宫内窘迫等风险有关。有研究[5]报道，妊娠前有自身免疫性疾病的孕产妇，其新生儿脐血肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)、IL-6、IL-1β等多种炎性因子水平明显升高。这些炎性因子可导致胎儿/新生儿肺损伤，严重者可导致肺水肿，甚至发展为ARDS[6]。患有先天性心脏病的孕产妇，可导致子宫胎盘血流异常，从而引起胎儿宫内缺氧，胎儿出生后出现呼吸窘迫的发病率明显升高，尤其是紫绀性先天性心脏病，母亲的血氧饱和度越低，胎儿/新生儿出现不良结局的危险性越大[7]。

3.2 孕晚期感染相关危险因素

孕晚期感染对母胎均可产生影响，尤其对胎儿和新生儿影响巨大，是新生儿出生后呼吸窘迫甚至死亡的重要原因。有研究[8]报道：与无CA产妇相比，CA产妇的子代新生儿出现呼吸窘迫、需机械通气比率明显升高，新生儿病死率增加2～3.5倍。当母体发生感染后，可引发宫内感染，将胎儿暴露于炎性环境中，病原微生物可直接与胎儿呼吸道黏膜接触，促发炎性反应，可能引起胎儿/新生儿肺组织不同程度损伤，最终导致新生儿生后出现不同程度的呼吸窘迫，甚至死亡。有研究[1]报道，超过1/4的新生儿ARDS，其母亲合并有CA/PROM。动物实验也证实，宫内感染的新生大鼠肺及胎肺组织有大量炎性细胞浸润，肺泡泡囊结构及数目减少，而IL-1β、TNF-α等炎性因子表达升高[9]。大量炎性因子除了因介导炎性反应导致肺表面活性物质分泌减少及降低其活性外，还可导致肺泡内炎性渗出及削弱肺泡α-上皮钠离子通道的表达量和活性，影响肺液清除，从而导致肺水肿的发生，甚至发展为ARDS[6]。本研究也发现，产前1周患感染性疾病是引起新生儿ARDS的独立危险因素，与上述文献报道相吻合。这可能与部分孕妇发生感染后无任何临床症状或症状轻微，未引起重视，导致胎儿较长时间暴露于炎性环境中，胎肺组织遭受持续性损伤有关，这类患儿出生后可能出现进行性加重的呼吸窘迫、发展为ARDS，甚至死亡。

3.3 孕晚期缺氧相关危险因素

胎儿宫内窘迫是指各种原因导致的胎儿宫内缺氧和酸中毒。本研究中，ARDS组胎儿宫内窘迫及羊水粪染较非ARDS组明显升高，胎儿宫内窘迫是发展为ARDS的独立危险因素，这可能与宫内缺氧和酸中毒，尤其是长期慢性缺氧导致胎肺持续损伤有关。长期慢性宫内缺氧不仅可导致SFTP mRNA表达及肺表面活性物质含量下降，影响胎肺成熟，而且能减少肺液重吸收[10]。加之酸中毒可导致肺小血管收缩，从而影响肺泡内氧气交换，随着肺损伤的加重，新生儿可出现进行性加重的呼吸窘迫，严重者可发展为ARDS，甚至导致死亡[11]。MAS作为发展为新生儿ARDS的常见病因，常继发于胎儿宫内窘迫[12]，若胎儿产前或产时吸入粪染的羊水，可导致化学性肺损伤及炎性渗出，严重者可发展为ARDS。因此，在妊娠期应通过胎动、胎心监护等措施严密检测胎儿宫内情况，极早识别及处理危险信号，对于有胎儿宫内窘迫的孕妇应积极处理、严密监测胎儿及新生儿情况，对降低新生儿病死率至关重要。

3.4 妊娠期并发症

为了满足胚胎及胎儿生长发育的需求，妊娠期母体内激素及各系统会发生一系列变化，使孕期妇女更容易并发GDM、贫血、甲状腺功能异常等妊娠相关疾病。妊娠期甲状腺功能减退是妊娠期最常见的并发症之一，患病率为1.5% ～ 4.4%[13]。妊娠期甲状腺功能减退不仅对母体会产生影响，而且对胎儿及新生儿也会产生严重危害。与妊娠期甲状腺功能正常的孕妇相比，甲状腺功能减退的孕妇发生流产、早产、胎盘早剥、PROM及新生儿死亡的风险性明显增加[14]。MNNISTÖ等[15]报道：母孕期合并甲状腺功能减退的新生儿发生呼吸窘迫的风险性较母孕期无甲状腺功能减退的新生儿增加1.3倍。有意思的是，本研究中虽然9.2%(27/295)的患儿母孕期有妊娠期甲状腺功能减退，但ARDS组明显低于非ARDS组(P<0.05),且logistic回归结果提示妊娠期甲状腺功能减退是进展为新生儿ARDS的保护因素，但具体作用机制尚不清楚，仍需大量的基础与临床研究证实。

总之，母孕期健康状况对胎儿/新生儿影响巨大，可导致胎儿生后出现呼吸窘迫，严重者发展为ARDS，甚至死亡。孕前应综合评估、控制基础疾病，孕期应定期产检，对于文化程度低的孕妇应做好健康宣教及指导。对妊娠前有基础疾病、产前1周患感染性疾病及胎儿宫内窘迫的孕妇应提高警惕，极早发现危险信号、及时采取措施，对降低新生儿出现呼吸窘迫、甚至ARDS及其病死率有重要意义。