吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌的疗效与K-ras基因突变的关系分析

刘晓燕

三门峡市中心医院肿瘤内科，河南 三门峡 472000

肺癌的临床治疗方案包括手术切除、放射性疗法（放疗）、化学药物治疗（化疗）等。关于晚期非小细胞肺癌的标准化疗方案为铂类化疗药+其他类型化疗药，虽能一定程度改善患者生存率，但仍有较多的患者对此方案不敏感［1］，由此分子靶向治疗的临床意义逐渐凸显。吉非替尼是临床常用的分子靶向治疗药物。关于该药对于非小细胞肺癌的治疗效果已经得到临床验证，但仍有较多文献表明患者个体对吉非替尼的临床反应有较大差异性［2,3］，差异形成原因包括肿瘤组织基因序列的改变。研究差异发生机制有助于非小细胞肺癌患者对吉非替尼用药疗效的预测，进而利于该类患者的选择性用药及个体化用药。本研究旨在分析晚期非小细胞肺癌患者K-ras基因突变与吉非替尼用药之间的关系，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集2018年1月—2020年1月于本院进行吉非替尼靶向治疗的45例晚期非小细胞肺癌患者为研究对象，对其临床资料进行回顾性分析，其中男性28例，女性17例，年龄在34～72岁，平均（52.53±4.77）岁。

1.2 诊断标准依据美国国立综合癌症网络关于非小细胞肺癌临床实践指南［4］：（1）影像学检查可见肺内明显病灶；（2）PET可见造影剂于肺内放射性浓聚；（3）局部组织经病理学检查或细胞学检查确定存在肿瘤细胞。

1.3 入选标准（1）纳入标准：确诊为非小细胞肺癌；病程为中晚期；相关资料完整；二线治疗失败。（2）排除标准：合并其他类型肿瘤；转移性肺癌；接受其他类型化学药物治疗；诊疗资料中断或不足。（3）脱落与剔除标准：肿瘤组织石蜡包埋质量不合格；中途对吉非替尼严重不耐受者；靶向治疗途中强烈要求协同化疗者。

1.4 治疗方法入选的所有患者均服用吉非替尼片（正大天晴药业股份有限公司，国药准字H20193135，规格：0.25 g），0.25 g/次，qd。服药时间均为2个月。45例患者肿瘤组织均以石蜡包埋，从中提取基因组DNA，严格按照操作说明执行，对K-ras基因中外显子2序列进行扩增，完成PCR反应，并对其纯化产物进行凝胶电泳，检测特异性条带，将其与K-ras基因的DNA序列对照。

1.5 观察指标计算K-ras基因突变率，评估其相关性因素；以是否发生K-ras基因突变分为突变组及野生型（即未突变）组，经过验证两组基本资料符合正态分布，比较两组客观缓解率（ORR），统计并比较两组患者无进展生存期及总体生存期。

1.6 疗效判定标准治疗结束后依据WHO推荐的实体肿瘤疗效评价标准评估吉非替尼疗效，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）及疾病进展（PD）。ORR=（CR+PR）例数/总例数×100%。

1.7 统计学方法数据处理均采用SPSS 22.0统计学软件。性别、病理分型、不良反应、吸烟史等为二分类资料，相关性因素分析及ORR比较均采用χ2检验；生存期为定量资料，采取t检验。检验水准均为0.05。

2 结果

2.1 K-ras基因突变率及突变相关性因素分析经过统计，45例晚期非小细胞肺癌患者中10例出现K-ras基因突变，突变率为22.22%（10/45），突变密码子分别为外显子2序列上的12密码子（7例）、13密码子（3例）。非小细胞肺癌晚期K-ras基因突变与患者性别、吸烟史、肿瘤临床分期、药物不良反应均无相关性（P＞0.05）；与肿瘤病理分型、疗效有相关性，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 K-ras基因突变相关性因素

2.2 K-ras基因突变组与野生型组疗效比较K-ras基因突变组ORR明显低于野生型组，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组疗效比较 例（%）

2.3 K-ras基因突变组与野生型组生存期长短比较10例K-ras基因突变组患者的无进展生存期及总体生存期均明显短于K-ras基因野生型组，差异均具有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组生存期长短比较（±s）月

表3 两组生存期长短比较（±s）月

3 讨论

我国恶性肿瘤的首位死因即是肺癌。在社会大环境、个体遗传及生活习惯等因素作用下肺癌发病率呈增长趋势，Ⅰ、Ⅱ期肺癌外科手术治疗效果较好［5］，但因早期肺癌有效诊断率较低，部分患者于确诊时已进展至中晚期，治疗方案只能采取综合治疗。随着分子医学的发展，分子靶向治疗逐渐成为重要治疗手段之一。绝大部分肺癌为非小细胞肺癌。有研究表明，晚期非小细胞肺癌二线化疗失败后可采用吉非替尼进分子靶向治疗，不仅能缓解患者相关症状、缩小肿瘤病灶，还能延长生存期、提高患者生存质量［6］。吉非替尼治疗靶点为表皮生长因子受体，药物对该受体的酪氨酸激酶区产生作用，抑制其磷酸化，阻滞其与下游信号的传导，对表皮生长因子受体生物活性进行抑制，进而抑制肿瘤细胞复制与生长，加速其凋亡［7］。K-ras基因蛋白属于表皮生长因子受体下游信号分子之一，正常生理作用为维持细胞生长、增殖，发生突变后难以水解失活，以持续激活状态长期刺激细胞发育过程，进而对肿瘤控制、药物疗效产生影响。研究证明，K-ras基因突变的非小细胞肺癌患者应用吉非替尼靶向治疗效果并不显著，存在天然耐药趋势［8］。

本研究以回顾性研究方式分析非小细胞肺癌K-ras基因突变与吉非替尼疗效之间的关系。45例非小细胞肺癌患者中K-ras基因突变率为22.22%，分布于12、13密码子，患者性别差异、吸烟情况、肿瘤分期等对是否发生基因突变的影响较小，但腺癌患者突变率高于其他类型；K-ras基因突变患者在采用吉非替尼治疗后未出现CR及PR病例，而表2中K-ras基因野生型者吉非替尼治疗后ORR达到45.71%，较K-ras基因突变组ORR有明显优势，表明发生K-ras基因突变的非小细胞肺癌患者，经吉非替尼治疗效果有限甚至无效。值得关注的是，未发生不良反应者8例，但K-ras基因突变者均未有分布，一定程度上可说明K-ras基因突变者经吉非替尼靶向治疗后更易发生毒副反应。

研究证明，K-ras基因突变与非小细胞肺癌疾病进展呈正相关、与疾病无进展生存期呈负相关［9］。本研究中K-ras基因突变组患者的无进展生存期（2.26±1.01）月及总体生存期（8.46±1.73）月均明显短于野生型组，符合上述定论，并可证明K-ras基因突变的非小细胞肺癌患者采用吉非替尼治疗不能满足疾病控制需要。

综上所述，非小细胞肺癌患者有概率发生K-ras基因突变，此种基因突变病例不能从吉非替尼靶向治疗中获益，且存在较大的不良反应发生风险，对患者无进展生存期没有正面效果。