不同剂量氟伐他汀对急性心肌梗死患者远期血脂MMP-9因子及左心室重构的影响

陈冬琳，邓晓兰，刘 煜

(1.中南大学湘雅医学院附属海口医院药学部，海南 海口 570208 2.海南医学院第一附属医院药学部，海南 海口 570102)

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是冠状动脉急性、持续性缺血缺氧所引发的心肌坏死[1]。AMI发生后可引起患者左心室的构形及心腔大小发生改变，即左心室重构，造成左室功能严重受损，并发症及死亡率大幅增加[2]。他汀类药物是目前最有效的降脂药物，其能够通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶还原酶来阻断羟甲戊酸的代谢途径，减少细胞内胆固醇的合成，已成为冠心病预防和治疗的最有效药物。近年来研究[3]发现，他汀类药物不仅可以调脂，还具有抑制心肌梗死后的心室重构、改善左心室功能的作用。氟伐他汀是第一个全化学合成的降胆固醇药物，近年来的研究[4]指出，其有助于改善心室重构，相对延缓心力衰竭的发生，从而达到保护心脏的作用。然而，氟伐他汀的使用剂量及其对AMI患者远期左心室重构的影响尚未有定论。此外，近年来研究[5]发现，AMI的发生发展可能与基质金属蛋白酶-9(matrix metalloprotein，MMP-9)密切相关，是预测AMI意外事件的重要指标之一。因此，本文观察了不同剂量氟伐他汀对急性心肌梗死患者远期血脂、MMP-9因子及左心室重构的影响，以期为临床提供数据资料。

1 资料与方法

1.1一般资料：选取2017年1月至2019年3月本院收治的192例AMI患者为研究对象，采用简单随机分组法将所有研究对象分为小剂量组和大剂量组各96例。小剂量组有2例患者服药7d后因丙氨酸转移酶及天冬氨酸转移酶明显增高而停药退出研究；大剂量组有3例患者治疗3个月后复查血脂，因TC、LDIC水平过低而停药退出研究。小剂量组及大剂量组共187例完成本研究。小剂量组94例：男57例，女37例；年龄(58.29±7.88)岁；体重指数(19.67±1.13)kg/m2；合并疾病：高血压55例，糖尿病38例。大剂量组93例：男55例，女38例；年龄(57.61±8.46)岁；体重指数(20.31±1.26)kg/m2；合并疾病：高血压54例，糖尿病40例。两组患者在一般资料方面比较无统计学差异(P>0.05)，均衡可比。本研究经医院道德伦理委员会批准，患者知情同意。

1.2纳入标准与排除标准：纳入标准：①持续性心痛超过30min，硝酸甘油无法缓解，首次诊断确定为AMI患者；②发病时间小于12h；③心电图显示ST-T改变者；④入院前未接收过药物治疗；⑤签署知情同意书，自愿参加本次研究治疗患者。排除标准：①因外周血栓脱落或介入性治疗引起的AMI；②合并有严重的肝肾功能不全；③合并肿瘤或自身免疫性疾病；④存在严重感染性疾病或严重心血管疾病；⑤存在凝血功能障碍；⑥用药不耐受或存在禁忌症的患者，包括对氟伐他汀或药物其它任何成份过敏、活动性肝病或持续地无法解释的转氨酶升高及肾功能不全者。剔除标准：①研究期间出现与服用氟伐他汀相关的严重不良事件；②丙氨酸转移酶、天冬氨酸转移酶大于正常上限值3倍；③出现肌炎、肌溶解。

1.3治疗方法：两组均给予阿司匹林、氯吡格雷、肝素、血管紧张素转换酶抑制剂及β受体阻滞剂常规治疗。小剂量组在常规治疗的基础上给予氟伐他汀(海正辉瑞制药有限公司，国药准字H20070167)，睡前口服，40mg/次，1次/d。大剂量组在常规治疗的基础上给予氟伐他汀，睡前口服，80mg/次，1次/d，持续治疗6个月。

1.4观察指标：①左心室重构分析：于治疗前后，采用多普勒超声仪行心脏超声检查，检测两组左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)、左心室舒张末直径(left ventricular end diastolic dimension， LVEDd)、左心室收缩末内径(ventricular end systolic dimension，LVESd)。②血脂指标：于治疗前后，采用罗氏全自动生化仪检测患者血清中总胆固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白胆固醇(Low Density Lipoprotein Chesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(High Density Lipoprotein Chesterol，HDL-C)。③心肌标志物指标：于治疗前后，采用罗氏电化学发光免疫分析仪检测两组N末端脑钠肽前体 (N-terminal pro-brainnatriuretic peptide，NT-proBNP)、心肌钙蛋白( cardiac troponin T，cTnT)水平。④采用酶联免疫吸附法检测两组血清MMP-9水平，试剂盒购于上海亚波生物科技有限公司。⑤不良反应：统计两组治疗期间不良反应发生情况，包括恶心、头晕、腹痛、低血压等症状。

2 结 果

2.1两组治疗前后血脂指标对比：治疗前，两组患者血清中TC、TG、LDL-C、HDL-C水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者TC、TG、LDL-C水平明显下降，HDL-C水平明显上升，差异有统计学意义(P<0.05)，且大剂量组患者治疗后的TC、LDL-C水平下降幅度明显大于小剂量组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组治疗前后血脂指标对比

2.2两组治疗前后MMP-9水平及心肌损伤标志物对比：治疗前，两组患者血清中MMP-9、NT-proBNP、cTnT水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者MMP-9、NT-proBNP、cTnT水平明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)，且大剂量组患者治疗后的MMP-9、NT-proBNP、cTnT下降幅度明显大于小剂量组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组治疗前后MMP-9水平及心肌损伤标志物对比

2.3两组患者治疗前后心脏超声检查结果对比：治疗前，两组患者心脏功能LVEF、LVEDd、LVESd指数差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者LVEF指数明显升高，LVEDd、LVESd指数明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)，且大剂量组患者治疗后的LVEF、LVEDd、LVESd指数变化幅度明显大于小剂量组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后心脏超声检查结果对比

2.4两组不良反应发生情况：治疗期间，两组患者均有部分患者出现恶心呕吐、头晕头痛、腹痛、低血压等不良反应，大剂量组与小剂量组的不良反应发生率分别为21.51%、17.02%，组间差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 不良反应发生情况(n)

3 讨 论

左室重构在AMI患者的治疗和预后中具有重要作用，患者可能会出现心室扩张、心力衰竭及恶性心律失常等严重并发症，因此抑制左心室的重构是改善患者预后的关键所在[6]。

近年来研究显示，氟伐他汀除了能调节血脂指标之外，还能够通过增强内皮细胞功能、稳定粥样硬化斑块，抑制血管平滑肌MMP蛋白表达、调节免疫、抗氧化等多种非降脂作用[7]，具有改善AMI后发生的心室重构，强化心室的功能。本研究结果显示，接受大剂量(80mg/d)氟伐他汀治疗的患者，不仅血脂指标得到有效改善，其LVEDd、LVESd指数水平明显更低，且LVEF明显更高，提示大剂量的氟伐他汀治疗不仅能调节患者远期血脂水平，还有助于改善患者的心功能。AMI患者因心肌梗死导致左心室充盈受阻，进而引起左心房内压力升高，使心房扩大血流受阻，患者经氟伐他汀治疗后，抑制了左心室的扩张，改善心功能指标，与小剂量(40mg/d)相比较，大剂量的治疗效果能够更为明显抑制心室重构，达到保护患者心脏，与张艳冰等[8]的研究结果一致。MMPs是目前发现唯一具有降解细胞外基质的生物酶类，临床显示MMPs能够降解心肌细胞外基质中的基质蛋白产物能够进一步刺激细胞，增强胶原蛋白的合成导致心肌增厚引起心室重构[9]，MMP-9属于MMP家族中的明胶酶，能够降解多种胶原和纤维蛋白[10]。本研究观察到，氟伐他汀治疗后患者血清中MMP-9水平显著降低，大剂量的治疗效果明显优于小剂量组提示氟伐他汀能够抑制细胞MMP-9的表达，快速增进内皮功能，减轻心室重构程度，促进心脏功能的恢复。

AMI患者由于心肌长时间的缺血会导致严重的心肌坏死，NT-proBNP、cTnT均为心肌损伤的生物标志物[11]。其中，NT-proBNP属于一种神经内分泌激素，由心室分泌释放，是早期诊断AMI的特异性标志物之一；cTnT参与肌肉收缩活动，正常情况下外周血中的水平很低，当机体的心肌受损时，由于其分子量小会很快被释放到患者外周血中，浓度短时间内显著升高[12，13]。本研究发现，氟伐他汀治疗后患者血清中NT-proBNP、cTnT水平显著降低，大剂量治疗组的下降程度更为明显，这可能与氟伐他汀发挥的抗氧化作用有关，由于心脏的缺血再灌注会激活心脏的氧化应激反应导致心肌损伤，而大剂量的氟伐他汀治疗能够有效抑制心肌细胞的进一步损伤保护心脏。此外，不良反应结果显示患者主要以恶心、头晕、腹痛、低血压为主，其可能与其发挥的降血脂、降血压的功效有关，而两组的不良反应发生率差异无统计学意义，提示大剂量服用氟伐他汀并未明显新增加不良反应发生风险。

综上所述，应用的氟伐他汀治疗AMI，能够改善患者血脂指标，降低NT-proBNP、cTnT及MMP-9的水平，改善内皮功能，抑制心室重构，促进心脏功能的恢复，对患者心功能的恢复具有重要的积极意义，且大剂量(80mg/d)氟伐他汀治疗的效果更优。