2型糖尿病肾病早期血清25羟基维生素D水平及其与晚期糖基化终末产物的关系

2021-01-27 07:59陈娇月山秀杰何建秋刘晓燕韩桂艳
河北医学 2021年1期
关键词:糖基化肾病资料

陈娇月,山秀杰,刘 敏,何建秋,刘晓燕,高 宇,韩桂艳

(承德医学院附属医院,河北 承德 067000)

糖尿病肾病( diabetic nephropathy , DN )是糖尿病的主要微血管并发症,其发病率逐年上升,是导致终末期肾病的重要原因之一,其发病机制与多种因素有关,目前尚无特效的防治措施。由于尿微量白蛋白和尿肌酐排出量影响因素基本一致,同时个体尿微量白蛋白/肌酐(urine microalbumin/creatinine value,UACR)维持在恒定水平[1],因此检测UACR在尽可能排除其他因素干扰的情况下及早发现肾损伤,并具有较高的准确性。近年研究发现,维生素 D ( Vitamin D , VD )的功能远超过调节钙磷代谢、抗氧化应激、调节细胞凋亡、维持免疫、降低尿蛋白及改善胰岛素抵抗等有关[2];晚期糖基化终末产物(Advanced glycation end products,AGEs),通过与其特异性受体(Receptor of AGEs,RAGE)结合后,在糖尿病肾病的发展进程中发挥着重要的作用。可溶性糖基化终末产物受体(The soluble isoform of RAGE,sRAGE) 起源于基质金属蛋白酶对RAGE的蛋白水解脱落,少量来源于选择性mRNA剪接,是RAGE的内源分泌型,作为诱饵受体,阻止AGEs与膜结合,从而也阻止了RAGE的激活,是预防糖尿病并发症发生的保护因子。皮肤是机体唯一合成维生素D的器官,与维生素D充足的患者相比,维生素D不足的患者皮肤自身荧光检测AGEs水平明显升高[3]。DN患者AGEs在肾脏、皮肤中的积累是否会影响VD合成,增加25-(OH)D3不足或缺乏的发生,目前研究较少。本研究初步探讨2型糖尿病肾病患者血25-(OH)D3、AGEs水平及其相关性,现报告如下:

1 资料与方法

1.1临床资料:选取2016年11月至2018年11月于承德医学院附属医院内分泌科诊治的131例T2DM患者,依据中国2型糖尿病防治指南(2017版)标准:推荐采用随机尿测定UACR,其与24h尿白蛋白定量诊断价值相当,随机尿 UACR≥30mg/g为尿白蛋白排泄增加。在3~6个月内重复检查UACR,3次中有2次尿蛋白排泄增加,排除感染等其他因素即可诊断白蛋白尿。按照UACR分为3组:正常蛋白尿组(B组)46例(UACR<30mg/g)、微量蛋白尿组(C组)43例(UACR30~300mg/g)、大量蛋白尿组(D组)42例(UACR≥300mg/g)。同期46名健康体检人群作为对照组(A组),所有受检者均无糖尿病急性代谢并发症,无急性心脑血管疾病、感染、手术等应激状态,无光过敏等慢性皮肤疾病、肝肾功能不全、心力衰竭、肿瘤、原发性肾脏病及其他继发性肾脏疾病,且近期未服用肾毒性、钙剂及维生素D类药物。所有入选对象均已签署知情同意书。

1.2观测指标与方法

1.2.1一般资料:测定所有受检者的血压、腰围、身高、体重,计算体质量指数(Body mass index,BMI)。

1.2.2观测指标:受检者均禁食水>8h,于次日清晨抽取肘静脉血,采用日立全自动生化仪酶法检测FBG、Ca、P、BUN、Scr,采用离子交换高能液体色谱法测定糖化血红蛋白HbA1c,(日立TOSOH公司的HLC-723G7全自动糖化血红蛋白仪),采用电化学发光法测定PTH、25-(OH)D3(罗氏E601全自动电化学发光测定仪)、用酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清AGEs、sRAGE浓度(ELISA试剂盒购自江苏江莱生物科技有限公司),并留取晨起第一次尿液采用免疫比浊法测定UACR(贝克曼AU5800全自动生化分析仪)。

1.3统计学方法:应用SPSS19.0统计软件对数据进行统计分析。计数资料组间比较采用χ2检验;计量资料组间比较采用单因素方差分析,两两比较采用SNK检验。用Pearson相关及多元逐步回归分析影响25-(OH)D3的因素,以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1受检者的性别、年龄等一般资料,见表1。各组间性别、年龄、身高、体重、腰围、血压及BMI均无显著性差异。检测指标资料比较:各组患者HbA1c水平随UACR升高依次升高(F=20.128,P<0.05);25-(OH)D3水平随UACR升高依次降低(F=108.228,P<0.01);AGEs水平随UACR升高依次升高(F=294.843,P<0.01);sRAGE水平随UACR升高依次降低(F=114.109,P<0.01),其余检测指标未见统计学差异(P>0.05),见表2。

2.2相关及回归分析:25-(OH)D3与各指标的Pearson相关性分析显示,25-(OH)D3与BMI、WC、FBG、HbA1c、UACR、AGEs均呈负相关(r=-0.168、r=-0.337、r=-0.662、r=-0.682、r=-0.535、r=-0.659,P<0.05或0.01),与sRAGE呈正相关(r=0.691,P<0.01);见表3。多元逐步回归分析显示:WC、UACR、AGEs、sRAGE是25-(OH)D3的独立影响因素,见表4。

表1 各组间一般资料比较

表2 各组间检测资料比较

组别UACR(mg/g)PTH(pg/mL)25-(OH)D3(ng/mL)sRAGE(ng/mL)AGEs(ng/L)A组3.23±0.9041.70±4.8035.78±4.9946.11±7.6427.85±9.57B组23.17±4.5742.88±8.0326.81±1.9936.79±8.8837.68±9.80C组90.94±12.5344.67±8.1124.10±4.4129.02±4.4155.75±7.69D组397.97±68.6445.82±8.7820.63±4.6020.75±4.5192.60±5.88F445.8752.593108.228114.109294.843p0.0000.0540.0000.0000.000

表3 Pearson相关分析25-(OH)D3与各指标的相关性

3 讨 论

维生素D缺乏是一个全球性的健康问题。目前认为血清25(OH)D3在血中浓度高度稳定、半衰期较长,是反映维生素D营养状况的最佳指标。荟萃分析显示,维生素D缺乏的糖尿病患者患肾病的风险更高[4];近期一项基于肾活检确诊的关于非糖尿病性肾小球疾病患者的研究显示,血清25-羟维生素D与尿蛋白量呈反比,与肾小球滤过率呈正比[5]。本研究结果提示在早期糖尿病肾病患者中维生素D水平与UACR呈明显负相关,与上述研究结果相符,提示维生素D缺乏与糖尿病患者肾病的发生具有相关性。一项基于磁共振精确测量脂肪含量的研究显示内脏脂肪与25(OH)D浓度的负相关性最强[6],本研究结果提示25-(OH)D3与WC呈独立负相关,与上述研究相符,提示腹型肥胖糖尿病患者具有更低的25-(OH)D3水平,更高的微量白蛋白尿的发生率。

晚期糖基化终产物(AGEs),是蛋白质、脂质和核酸经非酶糖基化反应形成的一组不可逆的异质性产物,因糖基化改变了它们正常的结构和功能,从而损害细胞正常功能,高血糖会加速AGEs的形成[7]。研究证明,AGEs对胰岛β细胞具有比高糖更强、作用时间更久的毒性作用,是糖尿病及其并发症持续恶化的重要因素[8]。T2DM患者皮肤AGEs水平高于正常人,随着CKD病程进展,通过皮肤自体荧光光谱测定的AGEs水平升高[9],皮肤AGEs是T2DM患者糖尿病肾病的独立预测因子[10]。AGEs增多导致肾脏损害,同时随着肾小球滤过功能的下降,AGEs的排泄减少,可能通过进一步提高机体组织和循环中AGEs水平而加重肾损伤。本研究显示AGEs随UACR升高逐渐升高,与Osawa[10]的研究结果相符,提示AGEs参与DN的发生发展。AGEs不仅能直接对肾脏产生有害作用,还可与细胞表面的RAGE结合发挥作用。目前的研究显示AGEs-RAGE主要通过两个重要的机制促进糖尿病肾病的发展:长期高糖环境导致AGEs在肾组织局部增多与沉积,AGEs-RAGE的激活导致了细胞氧化应激的增加和转录因子NF-κB的激活,小管细胞以及肾小球均可能发生凋亡,小管稳态恶化,肾损伤加重,DN进展加速[11];大量AGEs在肾小球系膜、基底膜及小管基底膜和血管壁上沉积也可以通过AGEs-RAGE轴诱导肾小管上皮细胞间充质转分化[12],在DN纤维化的进程中也扮演着十分重要的角色。sRAGE是RAGE的内源分泌型,可阻止AGEs与膜结合,进而阻止RAGE激活。本研究结果显示sRAGE随UACR升高逐渐降低,与汪琼[13]的研究结果一致,提示sRAGE是糖尿病肾病的保护因子。

皮肤是机体唯一合成维生素D的器官,DN患者AGEs在皮肤中的积累可能损害皮肤维生素D合成从而导致其25-(OH)D3不足或缺乏。大型队列研究证明严重的维生素D缺乏是相对健康的成年人发生肾脏高滤过(RHF)的危险因素[14],无论在相对健康的成年人群还是糖尿病患者中,RHF都被认为与全因和心血管死亡的风险增加有关[15]。本研究提示在早期DN患者中,血清25(OH)D3水平与AGEs独立相关,与Krivosikova[16]的研究结果一致,25(OH)D3缺乏在诱导微炎症和氧化应激、调节脂肪因子、调节AGEs/RAGE轴方面起关键作用。

因此早期筛查和治疗维生素D缺乏、补充sRAGE降低AGEs水平或阻断其对肾脏的下游影响,可能有助于延缓糖尿病肾病的发生及进展,其具体作用机制及临床疗效还有待大样本人群研究进一步证实。

表4 多元逐步回归分析25-(OH)D3的独立影响因素

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