熊去氧胆酸联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎肝硬化的临床疗效及其对肝硬度的影响

陈华光

慢性乙型肝炎（CHB）属于一种较常见的传染性疾病，大多是由病毒感染引起的，其发病率约为45%。同时，若人体持续感染乙型肝炎病毒（HBV），就极易引发肝硬化［1］。目前，抗病毒药物可以有效抑制HBV 复制，降低肝硬化的发病率。但在实践中发现，抗病毒药物治疗CHB 肝硬化的效果并不理想，虽然干扰素与核苷（酸）类似物能够对HBV 起到明显的抑制作用，但却没有特效药，一旦患者停止用药，病毒就会再次活跃，进而引起肝功能衰竭，甚至是肝硬化失代偿，严重者威胁患者生命安全。有研究表明，对CHB 患者施以熊去氧胆酸联合抗病毒药物治疗，可以有效预防病情的进一步发展与持续性恶化［2］。本研究旨在探讨熊去氧胆酸联合恩替卡韦治疗CHB 肝硬化的临床疗效及其对肝硬度的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：（1）符合《乙型肝炎防治指南（2019 年更新版）》中的CHB 诊断标准，血清学检测结果显示为CHB；（2）年龄≥18 岁；（3）对本研究药物无禁忌证；（4）患者对本研究内容知晓，主动签署同意书，允许医院在治疗6 个月后随访。排除标准：（1）临床资料不完整患者；（2）患有腹腔积液、肝内占位病变的患者；（3）自身免疫系统存在缺陷的患者；（4）中途转院与退出研究的患者。

1.2 一般资料 选取连江县医院2017 年1 月—2020 年3 月收治的CHB 肝硬化患者106 例，随机分为对照组与研究组，每组53 例。对照组中男27 例，女26 例；年龄38～71 岁，平均（55.6±6.5）岁；病程6～12 年，平均（9.23±2.14）年，根据5-期预后系统可分为：1 期26 例，2 期12 例，3 期8 例，4 期5 例，5 期2 例。研究组中男28 例，女25 例；年龄39～72 岁，平均（56.1±6.3）岁；病程6～11 年，平均（8.92±2.06）年；根据5-期预后系统可分为：1 期25 例，2 期12 例，3 期9 例，4 期6 例，5 期1 例。2 组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.3 方法 对照组行基础的保肝与抗病毒治疗，即予以抗病毒药物为恩替卡韦片（生产厂家：江苏正大天晴药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20100019），用药方式为口服，0.5 mg/次，1 次/d。观察组在对照组基础上予以熊去氧胆酸〔生产厂家：Losan Pharma GmbH（德国），批准文号：H20181059〕治疗，用药方式为口服，10 mg/kg，3 次/d。2组均连续用药6 个月。

1.4 观察指标（1）比较2 组临床疗效与不良反应发生率。临床疗效判定标准：临床症状消失，肝功能各项指标恢复正常为显效；多数临床症状均已消失，肝功能各项指标均得到明显改善为有效；上述指标均未达到，甚至是出现了恶化迹象为无效。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。常见不良反应包括腹胀、恶心、呕吐等。（2）比较2 组治疗前后肝功能指标，包括总胆红素（TBiL）、总胆汁酸（TBA）、丙氨酸氨基转肽酶（ALT）、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）、碱性磷酸酶（ALP）与血清清蛋白（Alb）。采用7020 型全自动生化分析仪对2 组患者的肝功能指标进行检测，该仪器由日本日立公司生产提供。（3）比较2 组治疗前后肝硬度值（LSM）与天冬氨酸氨基转移酶/血小板比值指数（APRI）。采用LSM 评价患者的肝纤维化程度，应用APRI评价患者的炎症指标［3］。

1.5 统计学方法 采用SPSS 22.0 统计学软件进行数据处理，计量资料以表示，采用t检验；计数资料以相对数表示，采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效与不良反应发生率 研究组治疗总有效率为96.23%，高于对照组的69.81%，差异有统计学意义（χ2=23.955，P＜0.05）。见表1。研究组不良反应发生率为3.77%（2/53），低于对照组的13.46%（7/53），差异有统计学意义（χ2=5.207，P＜0.05）。

表1 2 组临床疗效比较 ［例（%）］

2.2 肝功能指标 治疗前2 组TBiL、TBA、ALT、GGT、ALP、Alb 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后研究组TBiL、TBA、ALT、GGT、ALP、Alb 低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 2 组治疗前后肝功能指标比较（）

表2 2 组治疗前后肝功能指标比较（）

2.3 LSM 与APRI 治疗前2 组LSM、APRI 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后研究组LSM、APRI 低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 2 组治疗前后LSM 与APRI 比较（）

表3 2 组治疗前后LSM 与APRI 比较（）

3 讨论

肝硬化是CHB 患者极易诱发的一种并发症。据相关研究表明，约30% 的CHB 患者在发病晚期会患上肝硬化，临床症状主要表现为不同程度的肝功能损伤与肝细胞坏死［4-5］。有部分专家认为，对CHB 肝硬化患者实施抗病毒治疗，可以明显加快其内源性胆汁酸的分泌，有效预防患者的肝脏出现纤维化，抑制细胞凋亡。

本研究结果显示，治疗6 个月后，研究组治疗总有效率高于对照组，TBil、TBA、ALT、GGT、ALP、Alb 水平与不良反应发生率均低于对照组，且LSM、APRI 亦低于对照组，表明对CHB 肝硬化患者实施熊去氧胆酸联合抗病毒药物治疗的效果要明显优于单一的抗病毒药物治疗，且安全性较高，能够明显改善患者的肝功能、LSM 与APRI。分析这一结果的原因如下：首先，恩替卡韦作为一种临床常用的核苷类似物，可以有效抑制HBV 的生长与繁殖［6］，并且能够在短时间内发挥其药效，明显缓解患者肝细胞的炎性反应，降低患者血清病毒水平；其次，熊去氧胆酸在临床实践中具有良好的“溶石”作用，多应用于胆汁性肝硬化的治疗。同时，由于熊去氧胆酸还可有效抑制炎性反应与细胞凋亡，因此能够对人体肝细胞膜起到一定的保护作用［7］。当该药物发挥作用后，可以帮助肠道明显减少对胆固醇的吸收，进而降低患者体内的GGT 水平。同时，将熊去氧胆酸与恩替卡韦联合应用可进一步增强抗毒强肝的效果［8-9］。本研究中研究组治疗总有效率之所以高于对照组，这主要是因为熊去氧胆酸被人体吸收后，会迅速进入到血浆与肝肠组织中，因此可以持久的发挥其治疗作用，提高血浆蛋白的结合率，减少不良反应。另外，由于上述两种药物的低耐药特点均十分明显，因此，在二者共同作用下，可以对病毒复制起到明显的抑制作用［10-12］，并有效改善患者的肝功能。有研究显示，非肝硬化患者在治疗后，其LSM 明显下降，分析其原因可能是非肝硬化CHB 患者的肝纤维化程度与肝硬化组患者相比较轻，也可能是与肝脏炎性反应得到明显缓解有着十分紧密的联系［13-14］。总之，熊去氧胆酸联合抗病毒药物治疗CHB 肝硬化，可以明显减轻患者的炎性反应，特别是对于早期肝纤维化以及肝脏炎症的逆转具有突出效用。

综上所述，熊去氧胆酸联合恩替卡韦治疗CHB 肝硬化的临床疗效确切，可有效改善患者的肝功能、肝硬度与APRI，且安全性较高，值得临床推广应用。