中药治疗慢性肺源性心脏病临床试验结局指标文献研究*

牛柏寒，张明妍，蔡慧姿，李凯，庞稳泰，王虎城，张俊华

（天津中医药大学循证医学中心，天津 301617）

慢性肺源性心脏病简称慢性肺心病，是指由于长期慢性呼吸系统疾病，引起肺循环阻力增高，肺动脉压升高造成右心室结构或功能改变的疾病[1]。临床多表现为咳喘、气促、心悸、紫绀、水肿等症状。在中国慢性肺心病属于常见病和多发病，尤其在老年人中患病率更高。近期发布的《中国心血管病报告2018》指出，慢性肺源性心脏病患者约为500万[2]，病死率约为10%～15%[3]。

中医药对治疗慢性肺源性心脏病具有一定优势，但需要通过对相关指标的测量和分析来体现。选择科学、合理的结局指标不仅可用于评估干预措施的效果、预测疾病对患者的影响，也可以支持循证临床医疗决策，减少研究资源的浪费。目前在临床试验和研究中，普遍存在结果报告偏倚、结果测量和报告不一致，以及研究结果与患者不相关等问题[4-7]。这些问题得到国内外研究者广泛关注，临床研究领域的方法学专家发起了有效性试验核心结局测量指标（COMET）行动，成立COMET工作组，致力于核心指标集（COS）的形成研究[8-10]。天津中医药大学循证医学中心和中国循证医学中心成立中国临床试验核心指标集研究中心（ChiCOS），以推动中医药COS研究发展[11-16]。本研究通过对中医药干预治疗慢性肺心病临床随机对照试验的抽样研究，整理相关结局指标并分析存在的问题，为构建慢性肺心病核心指标集提供基线数据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 1）研究类型：随机对照试验（RCT）。2）研究对象：临床试验中明确符合慢性肺源性心脏病诊断标准的患者的研究。3）干预措施：中药方剂和中成药等中医药相关疗法，对照措施不做限制。4）评价指标：提取纳入研究采用的所有评价指标。

1.1.2 排除标准 排除合并其他疾病及并发症的研究；排除针灸、推拿、穴位贴敷等为干预措施的研究；排除会议期刊、学位论文。

1.2 文献检索 计算机检索中国知网（CNKI）、万方（WanFang）、维普（VIP）、中国生物医学文献服务系统（SinoMed）、PubMed、Cochrane Library和 Embase等7个数据库，检索时间为2018年。检索采用主题词与自由词相结合的方式。中文检索词：肺源性心脏病、肺心病、肺心痛、肺心症、肺原性心脏病等，限定目录为中国医学；英文检索词：pulmonary heart disease，cor pulmonale，pulmonary heartdiseases，traditional Chinese medicine，Chinese materia medica，herbal，Chinese patent medicine。

1.3 文献筛选与资料提取 由两名研究者按照纳入和排除标准独立筛选文献，提取资料，并交叉核对。如有分歧，经讨论或者咨询第3方商讨解决，缺少的资料尽量与原作者取得联系加以补充。通过Excel表格进行资料提取。提取资料包括：1）纳入研究的基本信息：第一作者、单位、发表期刊等。2）研究对象的基线资料：人口学特征包括姓名、年龄、性别等；临床特征包括病程、中医证型等。3）干预措施：药物名称、疗程、频次、用量等。4）结局指标：测量方法、时间点。

2 结果

2.1 文献筛选流程图 初检共获得1 318篇相关文章，根据纳入排除标准，经筛选后最终纳入68篇，且均为中文文献。见图1。

图1 文献筛选流程图Fig.1 Flow diagram of literature screening

2.2 纳入研究的基本特征

2.2.1 样本量 68个RCT研究中共包含6 903例患者，年龄范围为34～83岁。样本量范围为30～1 000例，平均每项研究的样本量为102例。

2.2.2 病程 报告病程的研究有29项（43%），病程波动较大为1个月～30年，另外39项（57%）研究未报告病程。

2.2.3 中医证型 51个（75%）研究报告了中医证型，大致分为8大类：痰瘀内阻（24个）、气虚血瘀（10个）、阳虚（5个）、痰浊阻肺（4个）、阳虚水泛（3个）、痰热壅肺（3个）、气阴两虚（2个）、阳虚外感风寒（1个）。

2.2.4 干预措施 有32项（47%）研究干预措施为中成药（26个注射液，6个口服制剂），36项（53%）研究干预措施为中药汤剂（35个汤剂，1个颗粒剂）。

2.2.5 疗程 除7项研究未报告疗程信息，其余61项RCT均对试验疗程进行描述。疗程跨度为5 d～3个月，具体分布为≤2周有 12个（19．7%），2～3周有34个（55．7%），3周～1个月（包括 1个月）有9个（14．8%），1～3 个月有 6个（9．8%）。

3 结局指标

3.1 指标域 将提取的指标名称进行规范化、统一化处理，在保证原意不变的情况下进行规范表述，如将红细胞压积统一规范为红细胞比容；或对同一指标不同表达方式进行合并，如将症状缓解时间、症状改善时间，统称为“症状缓解时间”；或将同一类指标进行归类，如 PaO2、PaCO2、SaO2、pH 归为“血气分析”。见图2。

经规范及剔除重复性指标后，共采用49个结局指标，平均每个研究结局指标的数量为3个。以指标的功能属性为依据，将收集到的结局指标从中医症状/证候、症状体征、理化检查、生活质量、远期预后、经济学评估和安全性事件7个域进行归类。

3.2 指标频次 排前15位的结局指标依次为：临床有效率、超声心动图、血气分析、脑钠肽、不良反应、中医证候积分、肺功能指标、血液流变学、肺动脉压、6 min步行试验、心功能分级、生活质量、血清学指标、症状缓解时间、C-反应蛋白。在指标选择时，18个（26．5%）研究同时采用临床疗效、血气分析2个指标；6个（8．8%）研究同时采用血气分析、脑钠肽、超声心动图3个指标；4个指标同时应用的不足两个。见表1和表2。

图2 指标域Fig.2 Outcome domains

表1 使用率排前15位指标频次Tab.1 Frequency of top 15 outcomes of utilization rate次（%）

表2 指标组合使用情况Tab.2 Outcome combination usage 次（%）

3.3 测量时点 排除安全性事件指标域中不良反应和安全性分析2个指标外，频次排名前5位的测量时点如下：1）临床有效率：44项研究测量时点有12个，其中半数以上选择在2周～1个月测量。2）血气分析：23项研究测量时点有9个，近半数选择在2周～1个月测量。3）超声心动图：23项研究测量时点在2～3个月测量。4）脑钠肽：14项研究测量时点有11个，半数以上选择在2周～1个月，2周最多。5）肺功能：9项研究测量时点多在2周以内测量。见表3。

表3 频次排列前5位的指标测量时点的统计Tab.3 Statistics of the measurement time points of the top 5 outcomes ranked by frequency 次（%）

4 讨论

通过对慢性肺源性心脏病的结局指标分类整理，本研究共采用了49个结局指标，单个研究指标数量最少为1个，最多达10个，平均每个研究结局指标的数量为3个。排前15位指标为临床有效率、超声心动图、血气分析、脑钠肽、不良反应、中医证候积分、肺功能指标、血液流变学、肺动脉压、6 min步行试验、心功能分级、生活质量、血清学指标、症状缓解时间、C-反应蛋白。

4.1 问题分析 本项研究中，发现中医药治疗慢性肺源性心脏病RCT采用的结局指标存在6个方面的问题。具体情况如下：1）指标数量差异大。单个研究指标最少1个，最多的指标达10个，数量选择离散度大。2）指标组合随意性高。原始研究中两个指标或者多个指标同时使用的随意性大。3）相同指标测量时点跨度大。如临床有效率的测量时点，跨度从5 d～3个月，并且测量时点选择较多，且分散。4）指标表达不规范。在连续性变量转变为分类变量报告时，如临床有效率、中医证候有效率等指标在90%以上的研究中被转化为等级资料，分为显效、有效、无效或者治愈、未愈等不同等级，最后多以有效率的形式进行描述，且判断有效的标准也不统一。将连续性变量转化为百分率，抹除了原始数据，严重影响了研究价值及数据再利用。5）临床实用性不强。结局指标的研究与临床实用性之间缺乏相关性，例如：对生活质量、远期预后等跟患者密切相关的指标描述少，而以症状、体征、理化检测等中间指标为主。

4.2 研究局限性 本研究样本为发表的RCT，缺乏对临床对照试验与病例报告指标的分析，且只纳入2018年发表的文献，样本的代表性有一定局限。另外，在研究过程中发现，纳入的RCT质量参差不齐，也可能对结果造成影响。

综上所述，有必要构建核心指标集解决上述问题，下一步会选择多个年份文献进行补充研究，并进行对比分析，为通过文献资料遴选慢性肺心病核心指标集初始条目池提供更全面的基线数据。