慢性疲劳综合征主要中医证型患者认知功能特点的研究*

黄瑶，史佳宁，张振贤，陈若宏，吴梓堇，王拯

（上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院全科医学科，上海 200437）

慢性疲劳综合征（CFS）是以长期存在或反复发作（时间不少于6个月）的疲劳为主要且首发症状，并伴有低热、咽喉疼痛、无红肿的多关节疼痛、与以往不同的头痛等躯体症状，以及短期内的记忆力减退、注意力下降、睡眠障碍等精神心理症状的一组原因不明的症候群[1]。课题组前期研究成果及相关文献表明[2-3]，肝郁脾虚证、肝肾不足证、气滞痰阻证和心脾两虚证为CFS主要中医证型。本研究探讨CFS的认知特点以及轻度认知功能受损患者在主要中医证型中的分布，为临床防治CFS患者认知功能受损提供思路。

1 材料与方法

1.1 受试者来源 128例CFS患者为2017年5月—2018年2月于上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院内科门诊及病房、CFS专科门诊就诊的患者，其中肝郁脾虚组、肝肾不足组、心脾两虚组和气滞痰阻组各32例。正常组32例来源于岳阳医院体检中心体检指标正常者及健康志愿者。

1.2 诊断与分组标准

1.2.1 西医诊断标准 CFS的诊断参照“美国疾病控制中心（CDC）制定的CFS诊断标准”[1]。

1.2.2 中医分组标准 根据2002年《中药新药临床研究指导原则》、课题组既往研究成果并结合临床实际拟定肝郁脾虚证、肝肾不足证、气滞痰阻证和心脾两虚证4个中医证型分组标准[2，4]。相应证型主症中必须包括“神疲乏力”。

1.3 纳入标准 各组纳入病例均男女不限，年龄18～55岁，右利手，知情同意。CFS患者须符合CFS诊断标准及中医分组标准；正常组纳入病例须无疲劳病史。

1.4 排除标准 具有临床上已明确诊断的其他疾病者；因器质性疾病而导致的疲劳患者；器质性精神障碍者；重度情感障碍者；有严重自杀倾向者；4周内有急慢性感染、外伤、手术史者；妊娠期、哺乳期女性；色盲；药物和（或）乙醇滥用者。

1.5 剔除标准 无法遵循研究方案要求，无法配合研究者完成相关测试项目者；受试者自动退出研究；缺少主要数据，无法进行统计者。

2 研究方案

2.1 样本量估算与分组 本研究受试者分为CFS主要中医证型(肝郁脾虚组、肝肾不足组、气滞痰阻组、心脾两虚组)和正常组，共5组。采用公式n=ψ2，取 α=0．05，β=0．1，查表得ψ=1．96；根据课题组前期预试验结果，估计各组MoCA 总分均数分别为 26．5、25、27、26、28 分，标准差分别为 3．4、3．9、2．9、3．5、1．8 分，估算得各组样本量为31例。

2.2 观察指标及测试方法

2.2.1 生物学指标 记录人口学特征：性别、年龄、职业、婚姻、文化程度；记录生命体征：体温、呼吸、血压、心率。

2.2.2 认知功能测评指标

2.2.2.1 蒙特利尔认知评估（MoCA）量表 采用Nasreddine等于2004年制定，由北京解放军总医院解恒革翻译的MoCA量表[5]进行认知功能障碍筛查。根据评分标准判为正常、轻度、中度及重度认知功能障碍。若受试者受教育年限小于12年，则在测试结果上加1分，用于校正受教育程度的偏倚。

2.2.2.2 E-prime认知心理学测试 分别采用B反应时（BRT）、经典快速序列视觉呈现（RSVP）和One-back字母匹配任务进行认知心理学测试。BRT结果中，反应时=总反应时间/40；RSVP结果中，目标字母T1正确率=T1回答正确的次数/40，目标字体T2|T1的正确率为T1回答正确的前提下，T2的正确次数/正确回答T1的次数[6]；One-back字母匹配任务中，正确率=回答正确的次数/40。

2.3 统计学分析 采用IBM SPSS 21．0软件进行统计分析。服从正态分布的计量资料，以均数±标准差（±s）表示，运用单因素方差分析进行多组间均数比较；不服从正态分布的计量资料，以中位数和四分位间距 M（Q1，Q3）表示，运用秩和检验分析；计数资料运用卡方检验分析，P＜0．05为差异具有统计学意义。

3 研究结果

本研究实际纳入受试者168例，因未完成研究相关测试或缺少主要研究数据而剔除8例。最终，各CFS主要中医证型组和正常组各纳入32例。

3.1 基线分析 对肝郁脾虚组、肝肾不足组、气滞痰阻组、心脾两虚组以及正常组受试者的性别、年龄、年龄段、婚姻、职业和受教育程度进行比较，差异无统计学意义（P＞0．05），基线资料满足均衡性要求，具有可比性。见表1-3。

表1 各组年龄的比较（±s）Tab.1 Comparison of the age of each group（±s） 岁

表1 各组年龄的比较（±s）Tab.1 Comparison of the age of each group（±s） 岁

组别 例数 年龄正常组 32 32．66±8．76肝郁脾虚组 32 32．00±7．16肝肾不足组 32 33．34±8．06气滞痰阻组 32 32．63±8．25心脾两虚组 32 34．28±8．73

3.2 认知功能情况

3.2.1 MoCA量表结果分析

3.2.1.1 MoCA总分 CFS各主要中医证型组的MoCA总分均低于正常组（P＜0．05）。各主要中医证型组间比较，肝肾不足组MoCA总分低于肝郁脾虚组和气滞痰阻组，心脾两虚组MoCA总分低于气滞痰阻组（P＜0．05）。见表 4。

3.2.1.2 Moca模块分 CFS各主要中医证型组的视空间与执行功能、注意、延迟回忆模块分均低于正常组（P＜0．05）。各主要中医证型组间比较，肝肾不足组视空间与执行功能模块分低于肝郁脾虚组和气滞痰阻组（P＜0．05）；肝肾不足组注意模块分低于肝郁脾虚组和气滞痰阻组，心脾两虚组注意模块分低于气滞痰阻组（P＜0.05）；肝肾不足组延迟回忆模块分低于气滞痰阻组（P＜0.05）。见表5。

表2 各组性别、年龄段和婚姻的比较Tab.2 Comparison of the sex,age categories and marital status of each group 例

表3 各组职业、受教育程度的比较Tab.3 Comparison of the level of occupation,educational of each group 例

表4 各组MoCA总分比较[M（Q1，Q3）]Tab.4 Comparison of MoCA total scores in each group[M（Q1，Q3）]分

表5 各组视空间与执行功能、注意、延迟回忆模块分比较[M（Q1，Q3）]Tab.5 Comparison of visual space and executive function，attention，delayed recall module in each group[M（Q1，Q3）]分

3.2.1.3 总体评价 将CFS各主要中医证型组MoCA总分、视空间与执行功能模块分、注意模块分以及延迟回忆模块分制作成雷达图进行总体评价，发现CFS各主要中医证型患者的相应认知域均存在异常。与气滞痰阻组、肝郁脾虚组相比，肝肾不足组、心脾两虚组的认知情况更差。见图1。

图1 各主要中医证型MoCA总分、视空间与执行功能、注意、延迟回忆模块分中位数雷达图Fig.1 Median radar graph of MoCA total scores，module scores of visual space and executive function，attention and delayed recall of major TCM syndrome group

3.2.1.4 认知功能水平 对MoCA总分进行分层分析发现，肝肾不足组CFS中轻度认知功能障碍（MCI）有7例，提示CFS各主要中医证型中肝肾不足证者出现MCI的可能性更大。见表6。

表6 各组认知功能分层比较Tab.6 Comparison of the cognitive function in each group例

3.2.2 E-prime认知心理学测试结果

3.2.2.1 B反应时 CFS各主要中医证型组与正常组相比，B反应时（BRT）正确率差异无统计学意义（P＞0.05）。见表7。CFS各主要中医证型组BRT较正常组均有延长（P＜0.05）；各主要中医证型组间比较，肝肾不足组、心脾两虚组BRT长于气滞痰阻组（P＜0.05）；而肝肾不足组与心脾两虚组相比，肝郁脾虚组与肝肾不足组、心脾两虚、气滞痰阻组相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表8。

3.2.2.2 经典快速序列视觉呈现（RSVP） T1正确率：各组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表8。T2|T1正确率：CFS各主要中医证型组T2|T1正确率均低于正常组（P＜0.05）。各主要中医证型组间比较，肝肾不足组T2|T1正确率低于肝郁脾虚组和气滞痰阻组，心脾两虚组T2|T1正确率低于气滞痰阻组（P＜0.05）。见表 9。

表7 各组反应时正确率比较[M（Q1，Q3）]Tab.7 Comparison of the reaction time accuracy in each group[M（Q1，Q3）] %

表8 各组反应时和T1正确率比较（±s）Tab.8 Comparison of reaction time and T1 accuracy in each group（±s）

表8 各组反应时和T1正确率比较（±s）Tab.8 Comparison of reaction time and T1 accuracy in each group（±s）

注：与正常组相比，▲P＜0．05；与肝郁脾虚组相比，※P＜0．05；与肝肾不足组相比，*P＜0．05；与气滞痰阻组相比，#P＜0．05；与心脾两虚组相比，△P＜0．05。

组别 例数正常组 32反应时（ms）353．34±42．17※*#△肝郁脾虚组 32肝肾不足组 32气滞痰阻组 32心脾两虚组 32 439．63±57．91▲476．81±72．62#▲415．41±37．99*△▲468．22±28．61#▲T1正确率（%）94．06±3．95 93．13±4．96 92．34±5．16 93．28±4．37 92．19±5．11

表9 各组T2|T1正确率比较（±s）Tab.9 Comparison of the T2|T1 accuracy in each group（±s）%

表9 各组T2|T1正确率比较（±s）Tab.9 Comparison of the T2|T1 accuracy in each group（±s）%

注：与正常组相比，▲P＜0．05；与肝郁脾虚组相比，※P＜0．05；与肝肾不足组相比，*P＜0．05；与气滞痰阻组相比，#P＜0．05；与心脾两虚组相比，△P＜0．05。

组别 例数 T2|T1正确率正常组 32 86．52±6．85※*#△肝郁脾虚组 32 79．69±10．75*▲肝肾不足组 32 66．98±9．96※#▲气滞痰阻组 32 80．38±8．66*△▲心脾两虚组 32 73．35±9．97#▲

3.2.2.3 One-back正确率 CFS各主要中医证型组 One-back 正确率均较正常组下降（P＜0．05），见表10。各主要中医证型组间比较，肝肾不足组Oneback正确率低于气滞痰阻组和心脾两虚组，肝郁脾虚组One-back正确率低于气滞痰阻组（P＜0．05）。见表11。

3.2.2.4 总体评价 将CFS各主要中医证型组的反应时 2（ms）（反应时 2=100-反应时/10）、T2|T1 正确率（%）以及One-back正确率（%）平均值制成雷达图进行总体评价，发现肝肾不足组、心脾两虚组在BRT、RSVP中成绩较气滞痰阻组和肝郁脾虚组更差。One-back测试中，肝肾不足组成绩最差，气滞痰阻组较好。见图2。

表10 各主要中医证型组与正常组One-back正确率比较[M（Q1，Q3）]Tab.10 Comparison of One-back accuracy in each major TCM syndrome groups and the normal group[M（Q1，Q3）]%

表11 各主要中医证型组One-back正确率比较（±s）Tab.11 Comparison of One-back accuracy in each major TCM syndrome groups（±s）%

表11 各主要中医证型组One-back正确率比较（±s）Tab.11 Comparison of One-back accuracy in each major TCM syndrome groups（±s）%

注：与肝郁脾虚组相比，※P＜0．05；与肝肾不足组相比，*P＜0．05；与气滞痰阻组相比，#P＜0．05；与心脾两虚组相比，△P＜0．05。

组别 例数 One-back正确率肝郁脾虚组 32 89．61±5．43#肝肾不足组 32 86．88±5．50#△气滞痰阻组 32 92．97±3．73※*心脾两虚组 32 91．02±4．79*

图2 各主要中医证型组反应时2、T2|T1正确率以及One-back正确率平均值雷达图Fig.2 Average value radar graph of reaction time 2 accuracy，T2|T1 accuracy and One-back accuracy in each major TCM syndrome groups

根据认知心理学试验结果发现，肝肾不足组和心脾两虚组患者的信息处理速度、注意的保持和分配功能受损较为严重，气滞痰阻组和肝郁脾虚组患者上述功能受损相对较轻。同时，肝肾不足组在记忆刷新功能方面受损情况最重，气滞痰阻组受损情况最轻。

4 讨论

CFS与中医“郁病”“不寐”等病证类似，若疾病迁延、脏腑亏损，可发展为“虚劳”。从中医病因病机角度分析，CFS与感受六淫、情志所伤、脏腑功能紊乱有关，由多脏腑气血阴阳失调所致。气滞、气虚为基础病机，气虚可继发气血阴阳之不足，气滞可进一步导致“火”“痰”“血”之郁结，往往虚实夹杂为患[7]。就五脏而言，CFS的发生与肝、脾、肾、心关系密切，与脏腑气机失调有关，形成夹郁、夹瘀、夹湿等本虚标实之象[8]。

课题组前期研究发现，部分CFS患者存在轻度认知功能障碍（MCI），并且在CFS诸多非特异性的症状表现中，短期内的记忆力减退（记忆障碍）、注意力不集中（注意障碍）是CFS患者普遍存在的主观体验[9]。与躯体症状相比，认知心理症状对患者的社交和工作产生更为严重的影响[10]。

本研究认识心理学评估阶段，BRT用于评价受试者的信息加工速度，反映其选择和判断的心理过程[11]。RSVP用于评价注意的保持和分配功能[12]，当不同类型刺激在一定间隔内（200～500 ms）出现在同一位置时，往往T2的正确率显著低于T1的正确率，被称为“注意瞬脱现象”（AB），该现象与心理不应期密切相关，且与资源有限性相关。另有“推动反弹理论”（BB）则认为，T1出现后兴奋反应环路激活并推动目标刺激的感知觉加工过程，而紧随T1出现的分心刺激进入工作记忆后，系统将其识别为错误信息继而激活抑制反应环路，引发强烈的反弹效应，故使分心刺激后出现的目标刺激得不到识别。One-back任务则用于评价执行功能中的记忆刷新功能。本研究结果表明，在确保正确率的前提下，CFS患者需耗费更多时间进行选择和判断，从而导致信息加工的速度下降。主要中医证型CFS患者“注意瞬脱现象”较正常组更明显，结合相关理论[13]推测，该现象出现的原因可能为CFS患者工作记忆容量下降，或对分心刺激的过多注意而加剧了反弹效应。此外，主要中医证型CFS患者的记忆刷新功能也存在异常。在One-back测试中，CFS患者正确率低于正常组，且随着测试进行，有患者主诉出现短暂的大脑空白，提示CFS患者可能存在工作记忆保持的异常。这种现象可能是躯体、认知和心理的共同作用所造成的[14]。

中医理论认为，五脏为五神之舍，“心藏神”“肝藏魂”“脾藏意”“肺藏魄”“肾藏志”。本研究中，BRT涉及知觉、思维和反应等心理过程，与中医学的心、思、智密切相关，即与心、脾、肾等脏腑功能有关。RSVP过程所涉及心理活动包括知觉、注意、记忆等，与中医学的意相关，即与心、脾密切相关。Oneback测试则涉及知觉、记忆、思维和反应等心理过程，与中医学的心、忆、意、智相关，即与心、脾、肾脏腑有关。结合相关中医理论，心脾两虚组应当在认知心理测试中成绩较差，研究结果与之相符。CFS者长期劳倦或思虑，导致心神耗伤、脾气亏虚。此外，本研究结果提示，肝肾不足证CFS患者出现MCI例数最多。中医理论认为，肾所主“志”与反映和判断相关。若肾精亏损，则神无所归；若阴血不生，则脑神失养。《黄帝内经》提出肝肾同源论，“人始生，先成精，精成而脑髓生”，“肾生骨髓，髓生肝”。因而临床肝肾不足并见之CFS患者往往因精血乏源、髓海失养，出现认知障碍的表现，与研究结果肝肾不足组在认知心理测试中表现较差相符。

综上，临床防治CFS患者认知功能受损可重点关注肝肾不足与心脾两虚证型，早期实施中医药干预或可延缓MCI进程。