沙利度胺联合化疗治疗急性白血病的临床疗效及其对患者血管生成调控因子的影响

雷艳花

急性白血病是临床常见的血液系统恶性肿瘤，化学物质吸入、病毒感染、放射线、遗传等因素均可能会导致患者发病。急性白血病患者主要临床表现为肝脾肿大、感染、出血、贫血等，严重威胁患者的生命安全［1］。化疗是临床治疗急性白血病的常用手段，能够有效延缓患者病情恶化，但治疗后疾病易复发。近年有研究表明，血液系统恶性肿瘤的发生发展与血管生成调控因子相关［2］。急性白血病患者体内碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、血管内皮生长因子（VEGF）等血管生成调控因子水平较高，血管生成调控因子会促使白细胞浸润、生长、转移等，形成恶性循环。因此，临床将抗血管生成调控因子的药物应用于急性白血病的治疗中。沙利度胺是血管新生抑制剂的一种新型药物，因具有较好的免疫调节、抗血管生成的效果而被广泛用于血液系统恶性肿瘤的治疗［3］。本研究旨在探讨沙利度胺联合化疗治疗急性白血病的临床疗效及其对血管生成调控因子的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019 年8 月—2020 年8 月南华大学附属长沙中心医院收治的急性白血病患者68 例。纳入标准：（1）符合急性白血病的相关诊断标准［4］，并经骨髓象等实验室检查确诊；（2）患者对本研究知情并签署知情同意书。排除标准：（1）合并代谢性疾病、其他恶性肿瘤者；（2）肝肾功能不全者；（3）对本研究药物过敏或过敏体质者。根据整群随机化分组法将所有患者分为对照组（n=34）和试验组（n=34）。对照组中男19 例，女15 例；年龄25～69 岁，平均（52.3±3.7）岁；病程2～5 年，平均（3.0±0.5）年；疾病类型：急性淋巴细胞白血病（ALL）12 例，急性髓细胞白血病（AML）22 例。试验组中男18 例，女16 例；年龄27～68 岁，平均（52.0±3.6）岁；病程2～4 年，平均（2.8±0.5）年；疾病类型：ALL 11 例，AML 23 例。2 组患者性别、年龄、病程、疾病类型比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经南华大学附属长沙中心医院伦理委员会批准实施

1.2 方法 对照组患者采用常规化疗，其中ALL 患者以DVP 化疗方案为主，即在第1～3 天予以注射用盐酸柔红霉素（海正辉瑞制药有限公司生产，国药准字H33020925）45 mg•（m2）-1•d-1，静脉滴注；第1、8、15、22 天予以注射用硫酸长春新碱（广东岭南制药有限公司生产，国药准字H20065857）2 mg/d，静脉滴注；第1～35天予以泼尼松注射液（江西国药有限责任公司生产，国药准字H36022366）60 mg•（m2）-1•d-1，静脉滴注，在此期间，对于骨髓活检结果显示存在残留者则在第14 天加用1 次柔红霉素。AML 患者治疗以DA 化疗方案为主，即在第1～3 天予以柔红霉素静脉滴注35 mg•（m2）-1•d-1；第1～7 天予以阿糖胞苷注射液（澳大利亚Hospira Australia Pty Ltd 生产，注册证号：H20160230）100 mg•（m2）-1•d-1，静脉滴注。以持续治疗7 d 为1 个化疗周期，共治疗5 个化疗周期。试验组患者在对照组基础上加用沙利度胺片（常州制药厂有限公司生产，国药准字H32026129）100 mg/次，口服，1 次/d，连续治疗4 个月。

1.3 观察指标（1）比较2 组患者的临床疗效，临床疗效评定标准［5］：以患者治疗后白细胞浸润、出血、贫血、感染等症状完全消失，骨髓象粒细胞Ⅰ/Ⅱ型升高幅度不超过5%，白细胞趋于正常，血小板计数（PLT）>100×109/L，血红蛋白（Hb）>90 g/L 为完全缓解；患者治疗后症状明显改善，粒细胞升高幅度不足2%，白细胞和PLT 均有所好转为部分缓解；患者未达到上述标准为未缓解。总有效率=完全缓解率+部分缓解率。（2）应用迈瑞医疗BS-600 全自动生化分析仪检测2 组患者治疗前后血管生成调控因子，包括bFGF、VEGF、血管内皮生长因子受体（VEGFR），均是采用酶联免疫吸附试验测得。（3）观察2 组患者治疗期间毒副作用发生情况，包括肝功能损伤、出血或血栓形成、严重感染、恶心呕吐等。（4）采用免疫组织化学染色检测2 组患者治疗前后骨髓微血管密度（MVD）。

2 结果

2.1 临床疗效 试验组患者总有效率为94.12%（32/34），高于对照组的73.53%（25/34），差异有统计学意义（χ2=5.314，P=0.021）。见表1。

表1 2 组患者临床疗效比较 ［例（%）］

2.2 血管生成调控因子 治疗前2 组患者bFGF、VEGF、VEGFR 比较，差异无统计学意义（P>0.05）；试验组患者治疗后bFGF、VEGF、VEGFR 低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 2 组患者治疗前后血管生成调控因子比较（）

2.3 毒副作用发生情况 2 组患者治疗期间毒副作用发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.085，P=0.770）。见表3。

表3 2 组患者治疗期间毒副作用发生情况 ［例（%）］

2.4 骨髓MVD 治疗前2 组患者骨髓MVD 比较，差异无统计学意义（P>0.05）；试验组患者治疗后骨髓MVD 低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

表4 2 组患者治疗前后骨髓MVD 比较（，n/HP）

3 讨论

急性白血病是造血干细胞克隆性恶性肿瘤，患者患病后会出现不同程度的肝脾肿大、感染、出血及贫血等症状。急性白血病患者最好的治疗方式是造血干细胞移植，但由于合适的干细胞提供者缺乏，加之移植费用昂贵等因素存在一定限制，因此大部分急性白血病患者仍是以化疗为主［6］，化疗能够有效改善患者病情，但仍有较多疗效不佳的患者在治疗后出现疾病复发。因此，积极寻找更为理想的治疗方案尤为必要。

近年随着临床对白血病的研究不断深入，发现血管生成调控因子与血液系统疾病存在密切关联，白血病患者体内细胞能够生成并分泌bFGF、VEGF 等血管生成调控因子，而bFGF、VEGF 等可与特异性受体结合后会传导信号，进而刺激内皮细胞，使其迅速增长并生成新血管；同时血管生成调控因子又参与了白血病细胞浸润、转移过程，因此，抗血管生成治疗已成为白血病治疗的新方向［7］。

bFGF 是多功能细胞生长因子，能够刺激上皮细胞、血管内皮细胞、纤维细胞等神经外胚层和中胚层细胞的生长，具有广泛的生物活性，可参与神经再生，促进组织再生。bFGF是一种传递发育信号，具有较强的血管生成作用，可在体外刺激细胞迁移、增殖，诱导胶原酶活性和纤溶酶原激活物活性，是与肝素具有较高亲和力的细胞促分裂原［8-9］。VEGF 是高度特异性的血管内皮生长因子，又称血管通透因子，属于一种糖蛋白，具有增加血管通透性、促进血管内皮细胞迁移和增殖、促进细胞外基质变性、促进血管生成的作用。另外，VEGF 是血管内皮细胞的特异性有丝分裂原，能够选择性作用于血管内皮细胞膜表层的Flt-1 受体、KDR 受体，促进血管新生，而新生血管能够输送、代谢肿瘤的营养、氧气等，因此新生血管为肿瘤生长提供了有利条件。此外，VEGF 能够直接促进白血病细胞生成，因此控制VEGF 能够在一定程度上达到延缓白血病病情发展的效果［10］。VEGFR 是与VEGF 具有高亲和力并可与其特异性结合的血管内皮生长因子受体，主要由fms 样酪氨酸激酶Flt-1（VEGFR1），胎肝激酶（VEGFR2）和Flt-4（VEGFR3）三种亚型组成，在细胞外机构域中，每个受体均具有7 个免疫球蛋白样结构域，VEGFR1 与VEGFR2可在血管内皮细胞上表达，而VEGFR3 在淋巴管内皮细胞上表达，VEGF 家族成员以特定模式与3 种受体蛋白结合，诱导形成同型和异型受体复合物。VEGF 和VEGFR 的结合会激活信号传导途径，导致急性白血病细胞的存活、增殖、迁移及通透性增加［11-12］。

本研究结果显示，试验组患者总有效率高于对照组，试验组患者治疗后bFGF、VEGF、VEGFR 及骨髓MVD 低于对照组，表明沙利度胺联合化疗治疗急性白血病的临床疗效确切，可有效调控患者的血管生成调控因子及骨髓MVD，分析原因为：急性白血病细胞会合成并分泌VEGF，而VEGF 又会促进白血病细胞产生，进而导致骨髓微血管数目增多，而沙利度胺属于谷氨酸衍生物，具有免疫调节、抗炎等作用，同时能够有效抑制血管新生，可抑制VEGF 及骨髓微血管生成，进而达到治疗急性白血病的目的［13-14］。沙利度胺主要通过以下几个途径来发挥急性白血病的治疗效果：（1）抑制血管生成因子VEGF、VEGFR 等表达，阻滞肿瘤血管新生；（2）增殖细胞毒T 淋巴细胞，提高机体干扰素γ（IFN-γ）和白介素（IL）-2 表达，降低机体CD4+、CD8+细胞分数，继而直接杀死肿瘤细胞；（3）抑制肿瘤坏死因子α mRNA 的合成，并对其发挥降解作用，降低IL-6 生成，进而控制肿瘤细胞的增殖和生长［15-16］。本研究结果还显示，2 组患者治疗期间毒副作用发生率比较差异无统计学意义，提示沙利度胺联合化疗治疗急性白血病并未增加用药毒副作用，安全性较高。

综上所述，沙利度胺联合化疗治疗急性白血病的临床疗效确切，能够有效降低患者的血管生成调控因子及骨髓MVD，且安全性较高。