以Tau蛋白为靶点的抗阿尔茨海默症药物研发进展

银瑞佳，关丽,2*，白春花，马心乐，宋灵洋，孟婷

（1.西安医学院药学院，陕西西安 710021；2.西安医学院药物研究所，陕西西安 710021）

阿尔茨海默症（Alzheimer's Disease，AD）是一种致命的慢性神经退行性疾病，由德国神经病理学家Alois Alzheimer首次发现并命名。[1]。AD的主要病理学特征为神经纤维缠结（Neurofibrillary Tangles，NFTs）和老年斑（Senile Plaques，APs），其中NFTs主要由Tau蛋白过度磷酸化导致。Tau蛋白是一种重要的微管相关蛋白（Microtubule Associated Protein，MAP），通过与微管蛋白结合维持细胞结构[2]。在AD患者脑内，Tau蛋白过度磷酸化，磷酸化的Tau含量是正常人体内的3～4倍[3]，过度磷酸化的Tau会导致微管解体，从而破坏细胞结构。因此，Tau蛋白被认为是AD药物研发的重要靶标。基于Tau蛋白过度磷酸化假说，多种亚类型的抗AD药物被研究开发，主要包括激酶抑制剂、Tau蛋白聚集抑制剂、微管稳定剂和免疫治疗。

1 激酶抑制剂

Tau蛋白的磷酸化反应由激酶催化形成，主要包括糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）和周期蛋白依赖性激酶-5（CDK5）[4]。GSK-3β是一种研究广泛的Tau激酶，抑制GSK-3β可以抵消Tau蛋白的过度磷酸化。Tideglusib是一种可口服的噻二唑烷酮类小分子药物，作为GSK-3β抑制剂，可缓解Tau蛋白磷酸化、淀粉样蛋白沉积以及神经元丢失[5]，但因没有明显改善AD患者的认知障碍而宣告失败。

2 Tau蛋白聚集抑制剂

TRx-0014是纯化的甲基硫代氯化铵（MTC），也被称为亚甲蓝，是TauRx的第一代化合物，此后已被TRx0237取代。这类抑制剂治疗AD的基本原理是防止Tau聚集或溶解现有的聚集体，从而干扰Tau异常而导致的神经退行性疾病，目前TRx-0237已处于临床Ⅲ期研究[6]。

3 微管稳定剂

微管（microtubule）是细胞骨架的主要组成部分，Tau蛋白作为微管相关蛋白，过度磷酸化会破坏微管的结构。因此，增强微管稳定性可以缓解Tau蛋白过度磷酸化带来的细胞骨架损伤。

BMS-241027（Epothilone-D）是由百时美施贵宝公司研发的微管稳定剂，可以调节Tau蛋白与微管结合，从而稳定微管结构。虽然BMS-241027安全性高并可以穿越血脑屏障，但在2013年10月，由于对AD的评估中因疗效不显著而被中止使用[7]。

TPI 287是一种合成的紫杉烷二萜类药物，属于紫衫烷类微管稳定剂，目前处于临床Ⅰ期研究。与大多数紫杉烷不同，TPI 287可以穿过血脑屏障。其积聚在大脑血浆中可以作为P-糖蛋白的底物，可将药物泵出大脑[8]。

4 免疫治疗

Tau蛋白的免疫治疗分为主动免疫和被动免疫。主动免疫是指将合成的Tau蛋白抗原注入机体从而产生Tau抗体；被动免疫是指将Tau蛋白抗体直接注入机体内。

AADvac1是一种活性疫苗，衍生自Tau序列第294至305位氨基酸的合成肽，与匙孔血蓝蛋白偶联而成，抗原的确切分子尚未公开[9]。在2014年的AAIC哥本哈根会议上，其在大鼠、兔子和狗中的临床前研究显示安全性已达到6个月的要求；此外有报道表明该疫苗可降低转基因大鼠的Tau病理并改善感觉运动功能[10]。

ACI-35是一种基于脂质体的疫苗，能够引发针对磷酸化Tau某些病理构象的免疫应答，从而靶向治疗AD。该疫苗包含16个合成的Tau片段，该片段在病理性磷酸化残基S396和S404处被磷酸化，并固定在脂质双层中[11]。据报道，ACI-35可以增加转基因小鼠体重的保持能力，延迟运动表型的发作，并延长寿命[12]。

Zagotenemab（LY3303560）衍生自小鼠单克隆抗体MCI-1，是一种人源化的Tau抗体，可结合并中和可溶性Tau聚集体。该抗体识别的主要表位在Tau的N-末端区域，猴子静脉注射显示对Tau的清除率为 0.15 mL/(h·kg)，半衰期为 13 d[13]。

BIIB076是由Neurimmune的反向翻译医学平台产生的人重组单克隆抗Tau抗体，于2010年被Biogen收购。该抗体尚无基于细胞或小鼠的临床前研究，在2017年AD/PD和AAIC会议上，Biogen的报告指出BIIB076与人和食蟹猴重组Tau具有亚纳摩尔亲和力，其可以识别从健康人脑和AD患者脑中分离出来的Tau蛋白[14]。

BIIB092（Gosuranemab）是一种人源化IgG4单克隆抗Tau抗体，主要针对Tau细胞外N端片段，据报道其可中和Tau在额颞痴呆小鼠模型中的毒性[15]。C2N-8E12也是一种人源化IgG4抗体，可以识别病理性Tau在细胞外的聚集形式，这种Tau形式与细胞和小鼠模型中Tau病理的跨神经元传播有关[16]。RO7105705（Semorinemab）为抗Tau IgG4抗体，在2017年AD/PD大会上，Genentech报告指出RO7105705结合了人类Tau的所有6种同工型的N-末端[17]。用3 mg/kg、10 mg/kg和30 mg/kg剂量的RO7105705治疗13周后均可以依赖性地减轻脑病理，同时提高P301L小鼠的血浆Tau水平[18]，此外长期给药结果显示对小鼠或食蟹猴安全[19]。

JNJ-63733657作为可识别Tau中部区域的单克隆抗体，相比靶向Tau N末端的抗体可以更加有效地干扰致病性Tau聚集的细胞间传播。JNJ-63733657可消除细胞实验中的致病性Tau，也可抑制Tau病理在小鼠模型中的扩散[20]。RG7345是靶向Tau磷酸表位pS422的人源化单克隆抗体，该位点磷酸化的Tau被认为是一种病理形式，但由于各种原因已经撤市[21]。

5 结语

目前，大量的抗AD治疗药物的临床试验都以失败而告终，然而已经被批准用于临床的5个药物也只是能延缓病情，疗效并不能令人满意。从AD研究专业论坛Alzforum数据库中的资料显示，目前尚处于临床试验中的AD药物中，针对Tau蛋白的共10个，因此靶向Tau蛋白，尤其是免疫疗法仍是当前药物研发的一大趋势。