海藻酸钠微球制备方法进展

周烨，雷世婵，罗勉，罗航，罗玉馨，韩宁娟

（西安培华学院，陕西西安 710125）

海藻酸钠是从褐藻类的海带中提取的副产物，是一种天然的聚阴离子多糖，具有药物制剂辅料所需的粘性、溶解性、稳定性和安全性，常被制作成海藻酸钠微球缓释制剂，在生物医学领域具有广泛的应用前景。本文就海藻酸钠的理化性质、微球的制备方法及海藻酸钠微球在生物医学领域的应用进行综合阐述，为海藻酸钠缓释微球的制备及优化提供依据。

1 海藻酸钠的理化性质

海藻酸钠由α-L-古罗糖醛酸与其立体异构体β-D-甘露糖醛酸两种结构单元以三种方式通过α-(1-4)糖苷键聚合而成的一种无支链的线性嵌段的阴离子多糖聚合物，具有良好的溶胶-凝胶性质。当海藻酸钠的含水量大于95%时，很容易从溶胶转变为凝胶，其凝胶结构有利于促进细胞的生长代谢，并对细胞结构的稳定有一定作用，从而维持生物细胞的活性[1]。

2 微球的制备方法

2.1 乳化离子交联法

乳化离子交联法是将海藻酸钠溶液和指定药物混合后均匀滴加到含乳化剂的油相中，制得W/O（油包水型）乳剂，再加入多价阳离子进行搅拌，交联反应一段时间分离得到载药微球[2]，其中影响微球球型的重要因素是油水的体积比。海藻酸钠微球可延长药物在体内的停留时间，降低给药剂量，提高其顺应性，使药物的疗效达到最佳。常见的多价阴离子交联剂包括低分子质量反离子交联剂、疏水性反离子交联剂和高分子质量阴离子交联剂等。海藻酸钠可以被二价阳离子如Ca2+和Zn2+交联反应形成“蛋格”结构而瞬时凝胶化，形成凝胶微球，这种微球作为药物载体常被用于医学领域[3]。

Ishihara等[4]采用叠氮苯甲酸和乳糖取代2.0%～2.5%的壳聚糖氨基从而制备出了壳聚糖衍生物，其衍生物的10～30 mg/mL水溶液通过90 s的紫外线照射，使得叠氮和氨基之间发生交联反应转变成壳聚糖微球。欧洲等国家发展了聚乙烯交联法，将聚乙烯树脂和硅烷混合，通过与水汽在内的物质发生交联反应，形成一种可交联的化合物。这种交联聚乙烯的耐热性、不熔性及耐环境应力开裂性比普通的聚乙烯更好[5]。

2.2 注滴法

注滴法是目前用得最多的一种方法。通常将海藻酸钠溶液用注射器均匀滴入带有阳离子的溶液中。受针管口径大小不均、液滴下落距离不等、海藻酸钠溶液具有粘度性（容易造成微球与微球之间的粘连）等因素的影响，所制备的微球球型会有所差异。其中海藻酸钠浓度对微球制备的影响尤为关键。当海藻酸钠溶液浓度在6%左右时，微球的形态比较圆整、均匀[3,6-7]；当海藻酸钠溶液浓度过低时，很难聚合成球状，同时出现絮状物；当浓度过高时，容易堵住注射器针管口。这种制备方法会导致微球球型大小不一或出现凹陷，同时生产效率低下，不适用于大批量生产，较适用于实验室制备。谷继伟等[8]用静电滴法制得粒子直径小于1 mm的奥沙普秦壳聚糖-海藻酸钠缓释微球。

2.3 喷雾干燥法

喷雾干燥法是通过雾化器把海藻酸钠溶液喷散成雾滴，并在高温气流中使雾滴干燥而形成的粉状制品。此法在100年前就已开始使用，其在制备过程中基本没有药物含量的损失，操作便捷、成本较低、生产能力高，能够保证每个微球的大小相同、药物含量接近，从而满足微球的质量标准。Soane[9]通过喷雾法制备出空微球，Hadinoto等[10]通过喷雾法实现药物的负载。

2.4 水凝胶模板法

水凝胶是一种具有三维网络结构的固体材料，一般被分为宏观凝胶和微观凝胶。水凝胶模板法是用悬浮乳液聚合的方法，在空间上获得具有一定尺寸的微球。其优点是可塑性强、方便、适应性好。因此，可以根据需要调整模板进而调整微球的大小，所以在实验中能适当调整微球大小使载药后的药效达到最佳[11]。Wang等[12]在N-异丙基丙烯酰胺和4-乙烯吡啶的共聚水凝胶中通过CaCO3的原位矿化反应合成无机复合粒子。此外，吴华涛等[13]不仅制备出表面图案化无机高分子复合微球材料，同时还制备出了含两种金属成分的多层核-壳结构的复合微球材料。

2.5 膜乳化与机械乳化相结合

该方法是将海藻酸钠与药物通过搅拌乳化，获得具有药效的载药微球。刘伟等[14]利用乳化交联法，用机械搅拌的方法制备出了海藻酸钙微球。将获得的微球放在储液罐中，在罐上端通入氮气，下端连接膜乳化器，最后收集固化。单一使用膜乳化方法得到的微球颗粒大多直径不一，而通过膜乳化方法与机械乳化相结合，不仅可以保证药效不变，还能统一载药微球的直径[15]。

3 展望

海藻酸钠具有较好的生物相容性和稳定性，将其制作成微球，可以通过延长药物作用于靶点的时间来增强药效，而且将带有药物的海藻酸钠微球放置于常温下密封保存相当稳定。所以，海藻酸钠是非常良好的药物载体。淀粉是一种多羟基物质，可降解性很强，对环境污染小，分子中含有醇羟基，可以与三偏磷酸钠、三聚磷酸钠等交联剂中的官能团交联形成微球。这种微球具有比表面积大、高效低毒、无免疫原性以及定向缓释输送等多种特性。若联合淀粉与海藻酸钠制备成复合载药微球，既对人体无毒害，又可实现药物缓释，减少服药次数，从而降低药物的毒副作用，提高药物的稳定性和生物利用度。

目前，市面上出现了许多不同材料制成的微球，可以将其应用于药物治疗上，还可以应用于工业、食品加工等领域，给人类的生活带来了许多便利。微球制剂产品附加值较高，市场前景广阔，已经成为越来越多研究者的研究热点。未来研究者可以研发更多的新兴材料，并开发更加方便有效的药物来治疗人类的疾病。

4 结语

海藻酸钠是海藻产生的一种衍生物，具有药物制剂辅料所需的稳定性、溶解性及生物相容性。采用乳化离子交联法、注滴法、喷雾干燥法和水凝胶模板法等将海藻酸钠制备成微球，可以发挥其在新型药物载体方面的巨大潜力。由于每种制备方法都有其特点，因此在实际应用过程中应合理选用。