柴胡桂枝龙骨牡蛎汤治疗肝郁气滞型黄褐斑的临床观察

张德华， 钱方， 杨玉峰， 柴琳琳， 刘媛媛

（1.广州中医药大学第四临床医学院，广东深圳 518033；2.深圳市中医院，广东深圳 518033）

黄褐斑，又叫肝斑、蝴蝶斑，是发生于面颊部及前额部的黄褐色斑块，常对称分布，患者一般无自觉症状，但严重影响面部美感，给患者带来很大的困扰。该病多见于中青年女性，血中雌激素水平高是主要原因，其发病与妊娠、长期口服避孕药、月经紊乱等有关。目前，西医治疗黄褐斑的方法有很多，包括内服维生素C、维生素E或氨甲环酸等及外涂熊果苷、氢醌、维生素A 酸等药物以抑制色素合成，或通过激光将色素细胞打散从而达到淡斑的目的。但我们在临床上发现西药治疗的效果有限，而激光治疗在应用上存在一定的局限性。基于此，为探讨中医药对黄褐斑的治疗效果，本研究采用柴胡桂枝龙骨牡蛎汤治疗肝郁气滞型黄褐斑，取得较好的疗效，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1研究对象及分组选取2019年1月至2019年10 月在深圳市中医院皮肤科就诊的60 例肝郁气滞型黄褐斑女性患者为研究对象。按患者就诊先后顺序，采用随机数字表将患者随机分为治疗组和对照组，每组各30例。

1.2诊断标准西医诊断标准参照中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会色素病学组于2015 年颁布的《中国黄褐斑治疗专家共识》[1]；中医诊断标准参考《中医病证诊断疗效标准》[2]，中医证型辨证标准参考《黄褐斑中医治疗专家共识》[3]中肝郁气滞证。

1.3纳入标准①符合上述中、西医诊断标准，且中医证型为肝郁气滞证；②年龄为18～55岁的女性；③愿意参加本研究并签署知情同意书的患者。

1.4排除标准①合并有严重的内科和精神疾病的患者；②孕妇、哺乳期和处于备孕状态的患者；③过敏体质及对本研究药物过敏的患者。

1.5剔除标准①依从性差，不按规定服药，以及不能定期复查的患者；②治疗期间自行加用其他药物治疗的患者；③疗程未结束而自动终止试验的患者。

1.6治疗方案

1.6.1 治疗组 给予柴胡桂枝龙骨牡蛎汤治疗。方药组成：柴胡10 g、牡蛎30 g（先煎）、代赭石10 g（先煎）、白薇10 g、白蔹10 g、当归15 g、川芎10 g、桂枝6 g、黄芩10 g、大黄10 g、茯苓10 g、甘草5 g；每日1剂，常规煎取300 mL（由深圳市中医院康美药房统一代煎），分2次服用，每次150 mL。

1.6.2 对照组 给予西医常规治疗。①谷胱甘肽片（重庆药友制药有限责任公司生产，批准文号：国药准字H20050667；规格：100 mg/片），口服，每天3次，每次4片；②维生素C片（华中药业股份有限公司生产，批准文号：国药准字H42020614；规格：0.1 g/片），口服，每天3 次，每次1片。

1.6.3 疗程及注意事项 2组疗程均为8周。教育患者注意防晒，规律作息，清淡饮食，调畅情志，尽量避免过度劳累、精神紧张、情绪激动等。

1.7观察指标及疗效评价

1.7.1 黄褐斑面积及严重程度评分（MASI） MASI评分分成4 块区域（前额30%、左面颊30%、右面颊30%、下颌10%）进行面积（A）、颜色深度（D）和均匀性（H）等3 个维度的评分。MASI=前额[0.3×A×（D+H）]+左面颊[0.3×A×（D+H）]+右面颊[0.3×A×（D+H）]+ 下颌[0.1×A×（D+H）]。其最大值为48 分，最小值为0 分，分值越高，表示黄褐斑的病情越重。观察2 组患者治疗前后MASI评分的变化情况。具体评分标准见表1。

1.7.2 疗效判定标准 参照2002年《中药新药临床研究指导原则（试行）》[4]中的疗效标准进行评定。依据MASI评分进行疗效指数的计算：疗效指数=（治疗前评分－治疗后评分）/治疗前评分×100%。痊愈：疗效指数≥95%；显效：60%≤疗效指数＜95%；有效：30%≤疗效指数＜60%；无效：疗效指数＜30%。总有效率=（痊愈例数＋显效例数＋有效例数）/总病例数×100%。

1.8统计方法采用SPSS 25.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料用均数± 标准差（x±s）表示，治疗前后比较采用配对样本t检验，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料用率或构成比表示，组间比较采用卡方检验，等级资料组间比较采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组黄褐斑患者基线资料比较治疗组患者的平均年龄为（36.73±4.03）岁，平均病程为（4.43± 1.79）年；对照组患者的平均年龄为（36.27 ±4.48）岁，平均病程为（4.27±1.80）年。2 组患者的年龄、病程等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

表1 黄褐斑面积及严重程度评分（MASI）标准Table 1 Scoring criteria of MASI

2. 2 2组黄褐斑患者临床疗效比较表2 结果显示：治疗8 周后，治疗组的总有效率为93.3%（28/30），对照组为80.0%（24/30）；组间比较，治疗组的总体疗效（秩和检验）和总有效率（卡方检验）均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表2 2组黄褐斑患者临床疗效比较Table 2 Comparison of clinical efficacy for chloasma patients of the two groups [例（%）]

2.3 2组黄褐斑患者治疗前后MASI评分比较表3结果显示：治疗前，2 组患者的MASI 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2 组患者的MASI 评分均较治疗前明显降低（P＜0.01），且治疗组对MASI评分的降低作用明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表3 2组黄褐斑患者治疗前后MASI评分比较Table 3 Comparison of the MASI scores in chloasma patients of the two groups before and after treatment （±s，分）

表3 2组黄褐斑患者治疗前后MASI评分比较Table 3 Comparison of the MASI scores in chloasma patients of the two groups before and after treatment （±s，分）

①P＜0.01，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

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2.4安全性评价治疗过程中，对照组有2 例患者自觉月经量减少，偶有腹痛症状，但未影响治疗进程；治疗组全部患者均未出现明显不良反应。

3 讨论

黄褐斑是临床常见的面部色素沉着性皮肤病，女性患病率为7.0%，明显高于男性的0.3%[5]，且以21～40 岁的中青年女性为主[6]。性激素水平变化、紫外线照射、精神因素、遗传易感性、色斑处小血管增生、皮肤屏障破坏和表皮炎症等均被认为与黄褐斑的发病相关[1，6]。西医治疗黄褐斑，在避免诱发因素的同时，兼顾防晒和修复皮肤屏障，现阶段氢醌作为一线用药[1]，疗效确切，但易反复，且常出现接触性皮炎、永久性皮肤色素脱失等不良反应。

祖国医学对黄褐斑的认识多与情志相关，《医宗金鉴》记载黧黑斑：“原于忧思抑郁，妇女多有之”。患者大多由于情志不舒，肝失条达，气血运行不畅，血不华面而滋生黄褐斑。加之肝气郁结日久，气郁化火伤及面部血络，易生瘀生斑，故黄褐斑又名“肝斑”。治疗当以疏肝清热为本，活血化瘀为要。柴胡桂枝龙骨牡蛎汤首见于《伤寒论》，现临床常用于抑郁状态的治疗[7]。基于异病同治之理，本研究治疗方去原方中龙骨、铅丹、半夏以减弱其镇静化痰的功效，而保留柴胡、牡蛎、桂枝、黄芩、茯苓、大黄6味药。其中，以柴胡配伍黄芩，一则疏木之气郁，二则清木之郁热；取牡蛎质重性咸寒属水，以水滋木，涵养肝胆；取桂枝上达头面，通阳散热；取大黄凉血化瘀、通腑泄热和茯苓宁心安神；同时，加入川芎、当归以活血化瘀，白蔹、白薇以白治黑，代赭石以平肝降火，甘草以调和诸药。诸药合用，共奏疏肝清热、活血祛斑之功效。我们在临床应用中发现，本方具有很好的美白功效，同时还能有效保护皮肤，增强代谢和延缓衰老。

根据现代药理学研究，本治疗方可能通过以下4条途径达到祛斑效果：①对自由基的抑制和清除。柴胡、黄芩的有效成分黄酮[8-9]，本身就是一种活性的自由基清除剂；当归、川芎的有效成分藁本内酯[10]，通过活化体内多种自由基抑制剂[超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSHPX）等]来抑制体内的脂质过氧化（LPO）[11]，通过降低LPO 对色素细胞的损伤，从而降低黑色素沉积。②抑制酪氨酸酶的催化作用。当归水溶性提取物当归多糖[12-13]、川芎中的生物碱川芎嗪[14]、茯苓皮中的三萜类化合物[16]等均可降低酪氨酸酶的活性，使酪氨酸无法转变成黑色素。③改善血流动力学。当归、川芎[10]通过保护血管内皮细胞、改善血液黏滞性、抑制血小板聚集来缓解色斑。④防辐射损伤。川芎嗪[15]能够抑制户外紫外线（UVB）照射导致的黑色素合成，且对黑素细胞起光保护作用。

本研究结果显示，治疗8周后，治疗组的总有效率为93.3%（28/30），对照组为80.0%（24/30），治疗组的总体疗效和总有效率均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。同时，治疗后2 组患者的MASI 评分均较治疗前明显降低（P＜0.01），且治疗组对MASI评分的降低作用明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），说明柴胡桂枝龙骨牡蛎汤治疗肝郁气滞型黄褐斑疗效确切，其疗效优于谷胱甘肽联合维生素C治疗，值得临床进一步推广应用。