桔杏麦冬颗粒防治放射性肺损伤的临床研究

周铁成， 向生霞， 潘燕， 汤利萍

（四川省中西医结合医院，四川成都 610042）

放射性肺损伤（radiation-induced lung injury，RILI）是患者放射野内正常肺组织受到放射性损伤引起的炎性反应，是胸部肿瘤放疗后常见的严重并发症之一，发病率约为8%～37%[1]。根据病情分为两个阶段，早期主要表现为放射性肺炎，常有刺激性干咳、气急等症状；后期可表现为肺纤维化，发展为呼吸功能受损，甚至呼吸衰竭。其发生发展不仅影响患者生活质量，而且因其发生及严重程度与肺照射剂量、部位、体积、分隔方式、是否合并化疗等因素密切相关，所以常影响患者胸部肿瘤的治疗疗效。目前针对放射性肺损伤，西医主要以预防为主，预防的方式是以减少放射剂量、缩小放射范围、避免放化疗同时进行等牺牲治疗疗效为前提，治疗上多采用大剂量肾上腺皮质激素[2]，这种方法不仅其疗效有待商榷，而且大剂量激素易引起副作用大、二重感染、菌群失调、免疫抑制等不良反应[3]。因此，选择一种不良反应小、不以牺牲治疗为前提的手段，成为针对放射性肺炎的关键，故此中医药逐渐走上治疗放射性肺炎的舞台。本课题组基于“通调三焦，平和阴阳”的肿瘤康复理论，结合临床经验，认为RILI 中医病机是放疗热毒炽盛，煎灼人体津液，导致肺阴虚、血瘀痰阻，不能正常发挥“上焦如雾”的功能，治疗上以轻宣上焦、清热养阴、活血化痰为原则，使用桔杏麦冬颗粒治疗RILI，临床疗效令人满意。本研究进一步采用前瞻性、多中心、双盲随机对照方法，通过比较RILI症状级别、RILI 出现时间和放射剂量等指标，评估桔杏麦冬颗粒治疗RILI 的临床疗效，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1研究对象及分组采用前瞻性、多中心、双盲、随机对照研究方法，选取2017 年3 月至2018年12 月在四川省肿瘤医院、西南医科大学附属中医医院、遂宁市中医院接受胸部放疗的患者，共80 例。按患者就诊先后顺序，采用SPSS 21.0 统计软件产生随机编码表，将入组患者随机分为治疗组和对照组，每组各40例。

1.2诊断标准

1.2.1 RILI诊断标准 参照《放射性肺损伤的诊断及治疗》[4]。①既往有肺受照射病史，多发生于从放疗开始后6 个月内。②CT 影像学改变主要为局限在照射区域内的斑片影、通气支气管征、条索影、肺实变影或蜂窝样改变，少数患者除存在照射区域内改变外，同时伴有放射区域外的相应影像学改变。③至少有咳嗽、气短、发热等临床症状之一，且上述症状为放疗后新出现或较前加重、或经放疗减轻或消失后重新出现或加重，咳嗽最为常见，其次为气短，轻者为活动后气短，重者平静呼吸时亦觉气短，约半数患者伴有发热。④排除上述症状由下列因素所致：肿瘤进展、肺部感染（细菌、真菌或病毒）、慢性阻塞性肺疾病（COPD）急性加重、心源性疾病、肺梗死、贫血、药物性肺炎等。

1.2.2 美国放射肿瘤协作组（RTOG）分级标准 参照《肿瘤放射治疗学》[5]中有关RTOG急性放射损伤分级标准。1 级：无症状，仅有临床或影像学改变，无需治疗；2级：有症状，需要药物治疗，工具性日常生活活动受限（如做饭、购物、使用电话、理财等）；3 级：有严重症状，个人日常生活活动受限（如洗澡、穿衣服、吃饭、洗漱、服药等），并未卧床不起，需吸氧；4 级：有危及生命的呼吸症状，需紧急处理（如气管切开、气管插管等）。

1. 2. 3 中医辨证分型标准 根据临床表现，将RILI患者分为以下5个证型。①热毒犯肺型：干咳少痰或无痰，胸痛，气短，咽痛，口渴喜冷饮，舌质红、苔黄或黄腻，脉滑数。②痰热内蕴型：恶寒发热，咳嗽痰多，痰黏厚或稠黄，咯吐不爽，咳甚胸痛或咳血，胸闷，气急或气喘，舌红，苔黄腻，脉滑数。③气虚血瘀型：干咳少痰，面色晦暗或口唇发绀，胸闷或刺痛，甚至气促气喘，倦怠乏力，舌暗有瘀点或瘀斑，脉涩。④阴虚肺燥型：有刺激性干咳，无痰或少痰，咽痛，口干喜冷饮，胸闷心烦，或伴低热，纳食不香，舌红少苔缺津，脉细数。⑤气阴两虚型：症见喘促短气，气怯声低，喉有鼾声，咳声低弱，吐痰稀薄，自汗畏风，烦热口干，咽喉不利，面潮红，舌红苔少或光剥，脉细数。

1.3纳入标准①经病理学检查明确诊断为恶性肿瘤；②年龄为18～75 岁；③预计生存期3 个月以上；④Karnofsky 功能状态（KPS）评分[6]≥70 分；⑤接受胸部放疗；⑥同意参加本临床试验并已签署知情同意书的患者。

1. 4排除标准①有明显放疗禁忌症的患者；②有明显肝肾功能异常[总胆红素（TBIL）＞正常值上限2 倍，谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）＞正常值上限的2.5 倍，24 h 内生肌酐清除率（Ccr）≤60 mL/min]的患者；③孕妇和哺乳期妇女；④拒绝或不能签署参与试验的知情同意书患者；⑤正在参加其他临床试验的患者。

1.5剔除和脱落标准①不符合纳入标准而被误纳入，或虽符合纳入标准而纳入后未曾服药者；②试验过程中，依从性差，从而影响有效性和安全性评价者；③发生严重不良事件、并发症和特殊生理变化，不宜继续接受试验者；④试验过程中自行退出者；⑤非规定范围内联合用药，特别是合用对试验药物影响较大的药物，从而影响有效性和安全性评价者；⑥因其他各种原因疗程未结束而退出试验、失访或死亡者；⑦资料不全而影响疗效和安全性评价者。

1.6治疗方法所有患者给予接受胸部放疗，在此基础上，治疗组患者于放疗当天开始口服桔杏麦冬颗粒（为院内制剂配方与企业合作生产制备而成，主要成分有黄芪、麦冬、百合、玄参、桃仁、地龙、瓜蒌、浙贝母、黄芩、金荞麦、桔梗、杏仁；规格：9 g/格），开水冲服，每次1 格，每日3次；对照组患者于放疗当天开始口服安慰剂（外型与桔杏麦冬颗粒相似，主要成分为淀粉），开水冲服，每次1 格，每日3 次；连续服用4 周，直至放疗结束。

1.7观察指标

1.7.1 RILI 评分 每周采用RTOG 急性放射损伤分级标准对2组患者进行RILI评分。

1. 7. 2 RILI 出现时间和相应的放射剂量 记录2 组患者从第1次放疗到RILI症状出现的时间和相应的放射剂量情况。

1. 7. 3 线性模拟自我评价量表（linear analogue self-assesment，LASA）评分 采用LASA 评分评价2组患者的生活质量情况，分别于治疗前后各观察记录1 次。该量表包括食欲、睡眠、一般活动、精神状态、情绪、与人交往、生活兴趣等维度。

1.7.4 KPS 评分 评价2 组患者KPS 评分的变化情况，分别于治疗前后各观察记录1次。

1.7.5 安全性指标 观察2 组患者试验过程中血常规、肝功能、肾功能和电解质的变化情况，评价2组的安全性。

1. 8统计方法采用SPSS 21.0 统计软件进行数据的统计分析。计量资料数据用均数± 标准差（±s）表示，组内治疗前后比较采用配对样本t检验，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料用率或构成比表示，组间比较采用χ2检验；中医证型比较采用独立样本非参数检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者脱落情况及基线资料比较研究过程中，有4例患者脱落（包括3例自愿退出和1例失访），最终有76 例患者（对照组39 例和治疗组37 例）完成试验。对照组39 例患者中，男25 例，女14例；年龄28～72岁，平均（55.81±10.38）岁；中医证型方面：热毒犯肺6例、痰热内蕴4例、气虚血瘀4 例、阴虚肺燥11 例、气阴两虚14 例。治疗组37 例患者中，男24 例，女13 例；年龄32～75 岁，平均（56.93±9.67）岁；中医证型方面：热毒犯肺7 例、痰热内蕴3 例、气虚血瘀5 例、阴虚肺燥10 例、气阴两虚12 例；2 组患者的性别、年龄、中医证型和接受的放射剂量（表1）等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

表1 2组放射性肺损伤患者接受放射剂量比较Table 1 Comparison of the radiation dosage for the patients with radiation-induced lung injury in the two groups （±s，Gy）

表1 2组放射性肺损伤患者接受放射剂量比较Table 1 Comparison of the radiation dosage for the patients with radiation-induced lung injury in the two groups （±s，Gy）

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2.2 2组患者各观察时点RILI评分比较表2 结果显示：随着放疗时间的延长，2组患者的RILI评分均逐渐增加，但治疗组在治疗4周后的RILI评分明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表2 2组放射性肺损伤患者各观察时点RILI评分比较Table 2 Comparison of the scores of radiation-induced lung injury at various time points in the patients of the two groups （±s，分）

表2 2组放射性肺损伤患者各观察时点RILI评分比较Table 2 Comparison of the scores of radiation-induced lung injury at various time points in the patients of the two groups （±s，分）

①P＜0.05，与对照组同期比较

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2.3 2组患者RILI症状出现时间和相应放射剂量比较表3 结果显示：在76 例入组患者中，有65 例患者发生RILI，其中对照组34 例，治疗组31例。2组患者的RILI症状出现时间和相应放射剂量比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表3 2组放射性肺损伤患者RILI症状出现时间和相应放射剂量比较Table 3 Comparison of the time for the occurrence of the symptoms of radiation-induced lung injury and the radiation dosage at the corresponding time in the patients of the two groups （±s）

表3 2组放射性肺损伤患者RILI症状出现时间和相应放射剂量比较Table 3 Comparison of the time for the occurrence of the symptoms of radiation-induced lung injury and the radiation dosage at the corresponding time in the patients of the two groups （±s）

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2.4 2组患者治疗前后KPS评分比较表4结果显示：治疗前，2组患者的KPS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗2周和4周后，2组患者的KPS 评分均较治疗前降低（P＜0.05），但治疗组在治疗4周后的KPS评分高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01），表明桔杏麦冬颗粒对放疗患者的生活质量有改善作用。

2.5 2组患者治疗前后LASA评分比较表5结果显示：治疗前，2 组患者LASA 量表的食欲、睡眠、一般活动、精神状态、情绪、与人交往、生活兴趣等各维度评分及总分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗2 周和4 周后，2 组患者LASA量表各维度评分及总分均无显著性变化（P＞0.05），但治疗组在治疗4 周后的食欲、睡眠、一般活动和总分情况优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。

2.6安全性评价试验过程中，2 组患者的血常规、肝功能、肾功能和电解质等均无明显变化。

表4 2组放射性肺损伤患者治疗前后KPS评分比较Table 4 Comparison of the KPS scores in the patients with radiation-induced lung injury in the two groups before and after treatment （±s，分）

表4 2组放射性肺损伤患者治疗前后KPS评分比较Table 4 Comparison of the KPS scores in the patients with radiation-induced lung injury in the two groups before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.01，与对照组同期比较

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表5 2组放射性肺损伤患者治疗前后LASA评分比较Table 5 Comparison of the LASA scores in the patients with radiation-induced lung injury in the two groups before and after treatment （±s，分）

表5 2组放射性肺损伤患者治疗前后LASA评分比较Table 5 Comparison of the LASA scores in the patients with radiation-induced lung injury in the two groups before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，②P＜0.01，与对照组同期比较

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3 讨论

我国癌症发病率及死亡率均为全球第一，肺癌发病率和死亡率均位于全部肿瘤的第一位[7]，严重影响我国居民健康。目前放疗仍是肺癌的重要治疗手段之一，而放射性肺损伤（RILI）是肺癌放疗后的常见并发症之一，严重影响患者的生活质量和治疗疗程。本课题组根据中医理论及临床经验，利用院内制剂桔杏麦冬汤治疗RILI，取得较好的临床疗效。在此基础上，与药企合作，开发了桔杏麦冬颗粒，并进一步通过多中心、双盲、随机对照试验确定其在治疗RILI 方面具有较好的疗效。

中医学虽无RILI 病名，但根据其临床症状，可归属于“咳嗽”“喘证”等范畴。中医学认为，RILI 的病机是放疗热毒炽盛，煎灼人体津液，气随津泄，导致肺气阴两虚、血瘀痰阻。桔杏麦冬颗粒中，麦冬、百合、玄参滋补肺阴，黄芪补益肺气，共为君药，以补益肺之气阴；黄芩清肺热，瓜蒌、浙贝母、金荞麦、杏仁止咳化痰，桃仁、地龙活血，共为臣药，以清热化痰、活血化瘀；桔梗载药上行，为佐药，以使药效直达病所；全方合用，共奏清热养阴、活血化痰之功效。

本研究纳入可分析病例76 例，对于入组患者的年龄、性别、辨证分型、接受的放射剂量等一般情况进行统计学分析，结果发现上述指标2组均无统计学差异，说明2组患者的基线资料具有可比性，从而保证了本试验结果的准确性和可靠性。

对2组患者的RILI评分比较发现，随着放疗时间的延长，放射剂量的增加，2组患者的RILI评分均在加重，但治疗组患者在口服桔杏麦冬颗粒4周后的RILI 程度要明显低于对照组，说明了口服桔杏麦冬颗粒可以有效地减轻RILI 症状。进一步比较2 组RILI 症状的出现时间和相应放射剂量发现，2 组患者症状的出现时间及接受的放射剂量无明显差异，说明短期内服用桔杏麦冬颗粒不具有延缓和减轻RILI 发生发展的功效。通过对患者试验前后血常规、肝功能、肾功能指标变化情况的对比观察发现，2组患者在试验过程中各项安全性指标均无明显变化，说明桔杏麦冬颗粒不会影响患者的骨髓功能和肝肾功能，临床使用安全可靠。

通过比较2组患者的KPS 评分发现，入组2周后，2组患者的KPS评分无统计学差异，而试验结束时，治疗组的KPS 评分高于对照组，进一步证实桔杏麦冬颗粒需长时间服用才具有提高生活质量的作用。通过比较2 组患者的LASA 评分发现，治疗组的LASA总分要显著低于对照组，说明桔杏麦冬颗粒的确具有改善患者生活质量的功效，而通过对LASA量表中各维度的观察发现，桔杏麦冬颗粒主要可调节患者的食欲、睡眠、一般活动，而对情绪、精神状态、与人交往、生活兴趣等方面无明显影响。这可能是因为桔杏麦冬颗粒改善了患者咳嗽、气短等不适，从而增加了患者的活动能力，改善了患者睡眠质量，气短的减轻进一步带来了食欲的进步，通过对这3个维度的调节来改善生活质量。

通过本双盲对照研究，我们发现持续口服4周桔杏麦冬颗粒，可有效地治疗RILI，改善患者食欲、睡眠和一般活动，从而提高患者生活质量，且临床应用安全可靠。虽然本研究病例数较少，尚需进一步大样本的临床研究加以证实，但也为缺乏治疗手段的RILI提供了新的治疗选择。