慢性阻塞性肺疾病危险因素的研究进展

张森　刘华

【摘要】  慢性阻塞性肺疾病简称慢阻肺，该病的特点是持续性呼吸道症状和气流受限不完全可逆、进行性发展。慢阻肺作为一种能够预防和治疗的常见慢性病，在我国发病率与病死率很高且进展迅速。其病因可能是多种环境及个人因素互相作用的结果。本文回顾了其多元化的发病危险因素，旨在提高社会人群对慢阻肺相关知识尤其是对其危险因素的认识，以及针对不同的发病危险因素做出不同的个体化干预措施与相应的治疗，为早期预防、早期诊治提供重要线索。

【关键词】  慢性阻塞性肺疾病 ;危险因素;预防;诊治

慢性阻塞性肺疾病简称慢阻肺，该病的特点是持续性呼吸道症状和气流受限不完全可逆、进行性发展。慢阻肺作为一种能够预防和治疗的常见慢性病，其病因可能是多种环境及个人因素互相作用的结果。作为一种发病率及病死率很高的慢性病，通过探索其多元化的发病危险因素，可为早期预防、早期诊治提供重要线索。所以慢阻肺危险因素的研究也是临床研究的重点。

研究显示，在已明确诊断为慢阻肺的患者中现在或曾经吸烟的占90%左右。烟草中含有多种有害化学物质，这些化学物质有焦油、尼古丁等。该类物质可损伤气道上皮细胞和纤毛运动。气道上皮细胞和纤毛运动的损伤促使支气管黏液腺和杯状细胞增生肥大，增生肥大的支气管黏液腺和杯状细胞使粘液分泌增多，增多的粘液使气道自净能力下降并刺激副交感神经，副交感神经兴奋使气道平滑肌收缩，阻力增加，导致进行性气流受限。气道平滑肌收缩也使氧自由基增多，介导氧化应激，诱导中性粒细胞释放大量弹性蛋白酶，破坏肺弹力纤维，诱发肺气肿形成。二手烟暴露也会引起慢阻肺发病，相关研究显示被动吸烟者吸入烟草燃烧后的某些化学毒性物质浓度更高，对肺组织的损伤更大。所以医疗工作者应该积极宣教主动吸烟者戒烟，被动吸烟者远离二手烟。

研究发现，生物燃料燃烧也会增加慢阻肺的发病率与病死率。由于生物燃料燃烧时释放甲醛、SO2、CO等大量空气污染物，特别是含硫化合物，吸入体内后导致气道炎症、气道损伤和持续非特异性的气道高反应性形成。据统计，目前全世界仍有大约50%的人群使用生物燃料作为主要的能量来源，暴露于生物燃料将使慢阻肺患病风险增加2.3倍，与香烟风险相当。在中国生物燃料与香烟导致的慢阻肺死亡率相近。深入研究生物燃料的潜在病理毒理机制，采取相应的措施改善生物燃料使用现状，降低个人暴露，对于早期预防慢阻肺至关重要。

流行病学的相关证据显示，室外空气污染会增加慢阻肺的发病率。一项中国的横断面研究显示，广东省4个城市中随机抽取的7个区域，慢阻肺的患病率及大气PM浓度因采样地区的不同，大气PM浓度不同，慢阻肺的患病率也不同，但從中可以发现二者之间相互关联。该研究显示较高大气PM浓度地区的慢阻肺患病率高。也有研究显示稳定期慢阻肺的急性加重与大气PM2.5浓度升高相关。因此改善室外空气污染可以有效降低慢阻肺的患病率。

研究显示，长期吸入工作场所存在的无机粉尘与有机粉尘等均可导致包括慢阻肺在内的呼吸系统相关疾病的发生。中国的一项横断面研究显示，在我国抽取7个省的40岁以上的城乡居民，统计这些城乡居民的职业粉尘暴露和慢阻肺的患病情况，发现职业粉尘暴露可导致慢阻肺发病，慢阻肺的患病率与职业粉尘暴露时间增加呈正相关。一项关于职业暴露与慢性阻塞性肺病关系的国际数据分析表明，职业暴露减少可使慢阻肺的患病率下降。现已有很多研究证明慢阻肺的发病与职业暴露有关，但是通过对未吸烟慢阻肺患者职业患病率进行研究发现，在某些职业中慢阻肺患病率升高可能还伴有其他相关危险因素的参与，即多种因素共同作用导致慢阻肺发生。故职业粉尘暴露伴或不伴其他危险因素参与都会增加慢阻肺的患病率，减少职业粉尘的暴露对可以有效的预防慢阻肺。

呼吸道感染不仅容易引起慢阻肺，而且慢性感染可使稳定期慢阻肺急性加重。病毒感染属于其中的一种，病毒侵入呼吸道使气道损伤，有利于细菌感染，引发慢性炎症，破坏肺实质，加重慢阻肺。此外还有细菌感染，主要于病毒感染之后侵入呼吸道，释放毒素，引发慢性炎症使支气管管腔狭窄，形成不完全阻塞，发展为慢阻肺。故健康者与慢阻肺患者都应尽量避免病毒与细菌感染，从而减少慢阻肺及急性加重的发生。

哮喘受遗传因素和环境因素的双重影响，使气道产生慢性炎症和高反应性，进而发生气流受限以及更为严重的气道重塑，逐渐发展为慢阻肺。对于哮喘患者，其肺功能在成年早期就已下降。一项前瞻性研究显示，在发展为慢阻肺之前，儿童期有喘息症状和（或）患有重症哮喘的人后期更易进展为慢阻肺。故具有严重哮喘的儿童其罹患慢阻肺的风险也在增加。

性别因素在慢阻肺的发生、发展中也起着重要作用。目前女性慢阻肺的发病率也在升高。吸烟的女性年度肺功能下降速度显著高于男性，说明香烟对女性肺功能损害更大，故更易罹患慢阻肺。没有暴露于香烟的女性，较男性更易暴露于生物燃料，所以患病的比例也在升高。

在某种程度上，慢阻肺是一种老年化疾病，伴随着年龄的增长，机体衰老，肺功能逐渐下降。年龄的增加与暴露于危险因素的时间亦紧密相关。年龄越大，暴露累积量越大，越容易患上慢阻肺。相关研究证明，年龄与慢阻肺发病率呈正相关，年龄越大，发病率越高。

肺的生长发育与多种因素相关，如在孕期和童年期肺的生长发育受到影响，则在成年期更容易患慢阻肺。现已有研究证明怀孕女性妊娠期暴露于香烟烟雾会导致胎儿支气管、肺发育不良或呼吸功能受损，成年期后肺功能降低。甚至有研究显示，虽然任何时候的香烟烟雾暴露均可影响肺功能，但怀孕女性在妊娠期暴露于香烟烟雾对胎儿肺功能的影响比出生后暴露于香烟烟雾的影响更为明显。近年来也有研究提出低出生体重由于气道发育不良可导致气流受限，肺功能下降，增加慢阻肺的患病率。所以早期因烟雾、肺部感染等相关因素导致的肺发育不良在成年后更易发生肺功能减退及进展为慢阻肺。

近几年，很多研究者提出HIV感染也会增加慢阻肺发病风险。更多队列研究、横断面研究及病例对照研究均提示 HIV感染与慢阻肺有关。一项对HIV感染患者的慢阻肺患病率的荟萃分析纳入了来自WHO全球区域的30项研究，结果显示：校正相关混杂因素后，HIV阳性患者慢阻肺患病率仍明显高于HIV阴性对照者，且患病率与收入水平的增加和可检测的HIV载量的参与者比例呈正相关。但是要说明的是，这种关联不能完全用HIV相关肺部感染解释。也有研究提示，在排除有结核病或肺孢子菌感染病史的受试者后，HIV感染仍与FEV1/FVC呈负相关。目前二者之间的机制尚不清楚，HIV医疗工作者和相关研究人员也将更多的关注HIV感染者慢阻肺的诊断和治疗，在抗HIV治疗的同时预防慢阻肺，规范化治疗慢阻肺。

全基因组关联研究针对肺气肿的基因分析表明基因多态性与慢阻肺的发病相关。在蛋白酶-抗蛋白酶体系，包括丝氨酸蛋白酶抑制剂、基质金属蛋白酶基因多态性等;在氧化应激体系，包括谷胱甘肽S-转移酶、微粒体环氧化物酶、血红素加氧酶-1和超氧化物歧化酶等基因多态性;以及炎症相关基因多态性，如维生素 D 结合蛋白、白介素TGF-β1和 肿瘤坏死因子TNF-α等都与慢阻肺易感性明显相关。抗胰蛋白酶AAT由丝氨酸蛋白酶抑制剂（SerpinA1）基因编码，能够保护肺泡免受中性粒细胞蛋白酶酶解破坏。抗胰蛋白酶（AAT）缺陷人群多由于蛋白酶-抗蛋白酶失衡，中性粒细胞蛋白酶释放引起慢性粘液高分泌状态，并破坏肺实质而自发性进展为肺气肿和慢阻肺[14]。当然遗传基因多态性须要进一步扩充人群进行研究及验证。

贫穷和较低的社会经济地位也是慢阻肺发病的一项独立的危险因素。因为个人收入及社会经济地位的高低和人们的生活质量及医疗保健水平密切相关。Townend等收集并比较了阻塞性肺病负担研究中12个不同地区的经济状况和气流阻塞患病率，该研究应用基于家庭资产的财富分数评估贫困，结果显示即使在对其他相关混杂因素进行调整之后，财富分数与FEV1/FVC仍呈正相关，这从个人和社区层面证实了贫穷与气流阻塞的关系。此外，在中国开展的流行病学显示，收入水平的高低与慢阻肺患病的危险性高低呈负相关。虽然目前贫穷和较低的社会经济地位与慢阻肺二者之间的机制尚不清楚，但是与贫穷和较低的社会经济地位相关的因素，如环境拥挤、空气污染、免疫功能不全及营养不良等在一定程度上可能和慢阻肺的发生有关。

随着慢阻肺的患病率和病死率的增加，社会人群逐渐重视慢阻肺，但是由于地区文化水平差异及医疗条件不足等多种因素的影响，人们对慢阻肺的认识还是不足，对于早期如何预防、诊断以及治疗的关注不足，所以医疗工作者应提高社会人群对慢阻肺相关知识，尤其是危险因素的认识，要让社会人群充分认识慢阻肺的危害性，改变与慢阻肺相关的不良习惯，医务工作者应前移干预的位点，改变诊疗模式，把以治疗为中心转化为以健康为中心。因此，探索不同的危险因素与慢阻肺发生发展的量效关系，相应气道炎症的特点与临床表型以及针对性的防控措施是未来的重要研究方向。

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