联合检测血清β2-MG、CEA、CA125、NSE及CYFRA21-1对肺癌早期诊断的价值研究

刘 霞，王 彦，杨伏猛，杨 林，姚 丽，朱文俊 (.连云港市第二人民医院检验科，江苏 连云港 222023)

肺癌是全球发病率和病死率最高的恶性肿瘤之一，约占所有肿瘤的12.4%，且发病率在逐年上升，目前我国肺癌患者人数在逐年增加，已成为国内常见肿瘤[1]。肺癌多采用手术为主的综合治疗方案，但绝大多数肺癌患者就诊时已错过最佳治疗时间，无法进行手术，只能采用以内科药物治疗为主的综合治疗模式，但当前肺癌的总体治疗效果并不理想，其5年生存率仅为8.9%[2-4]。因此，肺癌的早期诊断显得尤为重要，本研究选择检测β2-微球蛋白、癌胚抗原(CEA)、糖类抗原125(CA125)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、血清细胞角蛋白片段(CYRFA21-1)几种血清标志物在肺癌患者中的水平变化并分析其诊断价值，以便于有效地控制病情及判断患者的预后。

1 资料与方法

1.1一般资料：收集2017年5月～2018年5月82例年龄45～76岁，在我院肿瘤内科、放疗科治疗的肺癌初治患者作为肺癌组，所有患者均经细胞学或组织病理学确诊，男女随机抽取。纳入标准：①符合肺癌的临床诊断标准；②未同时患有其他恶性肿瘤疾病。排除标准：①合并严重的心、肝、肾等器质性病变者；②患有严重的精神疾病。告知患者及其家属本研究的目的与方法。同时收集2017年5月～2018年5月来我院体检中心检查血压及各项体检指标、器官正常，无肝功能、肾功能异常的45～76岁健康体检人员82例为健康对照组。所有入选者均签署知情同意书，在医院伦理委员会同意并监督的情况下进行本实验。

1.2方法

1.2.1血浆标本收集：嘱受检者及患者初治或评估前一晚上清淡饮食，次日早晨空腹采取静脉血5 ml(生化黄管)，室温放置半小时后3 000 r/min离心10 min分离血清，置标记样品管中，-80 ℃冰冻保存备检。

1.2.2血清β2-MG以及CEA、CA125、NSE、CYFRA21-1的检测：取-80℃冰冻保存备检样品管放置室温30 min解冻，充分混匀，取500 μl于样品杯中，β2-MG采用贝克曼AU5800全自动生化分析仪检测；CEA、CA125肿瘤指标运用AIA2000全自动免疫发光分析仪检测；采用罗氏E602检测CYFRA21-1、NSE。

2 结果

2.1血清β2-MG及肿瘤标志物水平比较：肺癌患者组血清β2-MG、CEA、CA125、NSE、CYFRA21-1水平明显高于健康对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2不同病理类型β2-MG与肿瘤标志物水平比较：不同病理类型肺癌患者的血清β2-MG、CEA、CA125、NSE、CYFRA21-1水平，其中小细胞肺癌组NSE水平明显高于鳞癌和腺癌组，差异有统计学意义(P<0.05)，鳞癌组CYFRA21-1水平明显高于腺癌组，差异有统计学意义(P<0.05)，β2-MG、CEA和CA125水平在不同病理类型肺癌患者中差异无统计学意义(P>0.05)。见表 2。

表1 两组血清β2-MG和4种肿瘤标记物水平比较

表2 不同病理类型的β2-MG和4种肿瘤标记物水平比较

2.3单一指标及联合检测对肺癌诊断的诊断价值：血清β2-MG、CEA、CA125、NSE及CYFRA21-1指标联合检测的敏感度较CEA、CA125、NSE、CYFRA21-1四种肿瘤指标单独检测均显著升高，差异有统计学意义(P<0.05)，特异度高于β2-MG及CEA单独检测，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 各单一指标及联合检测的敏感度、特异度比较

2.4β2-MG及肿瘤标记物的ROC曲线：β2-MG联合上述几种肿瘤标志物检测的AUC为0.969，CEA的AUC为0.701，CA125的AUC为0.746，β2-MG的AUC为0.947，CYFRA21-1的AUC为0.615，NSE的AUC为0.608，差异均有统计学意义(P<0.05)。见图1。

图1 β2-MG及肿瘤标记物的ROC曲线

3 讨论

肺癌是临床发病率最高的肿瘤之一，具有起病隐匿、病死率高、预后较差等特点，5年生存率为10%左右[5]。2015年，因肺癌死亡的人数占所有死亡人数的5.44%，占所有癌症死亡人数的22.92%，它是所有癌症死亡的主要原因，也是所有疾病中能导致死亡的第三大原因[6]。肺癌具体的发病机制尚不明确，其中已确定的致病因素有吸烟，慢性肺阻塞性疾病和遗传学等[7]。肺癌患者早期无典型临床特征，缺乏有效的早期诊断方法，部分患者确诊后多已处于晚期阶段，并且大多数患者易发生淋巴结或其他器官的转移，手术治疗效果不佳，预后较差。故有效的早期诊断对患者的诊断及预后具有重要意义。

β2-微球蛋白(β2-MG)，由管家基因编码的11 KDa非糖基化蛋白，所有的有核细胞均可表达，是细胞表面主要组织相容性复合物(MHC)I类的组分，在宿主对肿瘤的免疫反应中起到重要作用[8-9]，健康人体内血清β2-MG水平较低且相对稳定，几乎全部由近曲小管重吸收[10]。β2-MG能够介导肿瘤发生，血管生成，转移和骨模拟[9]，有研究发现肿瘤患者合成及分泌β2-MG的速度加快，异常增生的恶性肿瘤会破坏大量细胞导致β2-MG过量释放，肿瘤患者免疫自稳功能下降，激活免疫反应使淋巴细胞活性增加，从而增加β2-MG分泌，另一方面当肿瘤细胞浸润肾小管时，使其对β2-MG滤过减少，这些都表明β2-MG水平升高可提示肿瘤细胞增长过快和疾病的进展[11-14]。有研究表明，可溶性β2-MG的水平在许多肿瘤中都会增加，β2-MG的表达与肿瘤的预后不良成正相关，可以作为某些恶性肿瘤的预后指标[9,15]。 检测血清β2-MG浓度与肺癌患者体内肿瘤细胞克隆数量及其增殖活性密切相关，是早期诊断及判断预后效果的重要指标之一。

肿瘤标志物是由癌细胞合成分泌的一类特异性物质，部分也可见于正常人体内，但含量较低，在肿瘤患者体内明显增高，因此作为临床上常用的肿瘤早期诊断率及预后判断的指标[16-17]。CEA又称癌胚抗原，是一种特异性酸性糖蛋白，其升高可提示多种肿瘤存在，作为一个广谱肿瘤标志物在肺癌的早期诊断中有一定价值[18-19]；CA125作为一种卵巢相关抗原，主要在卵巢癌患者中高表达，也见于其他的一些恶性肿瘤——在肺癌患者中也可见明显升高[20-21]；NSE是神经元和神经内分泌细胞所特有的一种酸性蛋白酶，主要见于内分泌肿瘤与神经源性肿瘤(小细胞肺癌为神经源性肿瘤)，对肺癌的诊断、鉴别诊断及治疗评价具有重要的临床价值[22]；CYFRA21-1是细胞角蛋白19片段，由细胞结构中主要成分细胞角蛋白19的两个单克隆抗体组成，在肺癌患者中表达最高，主要存在于肿瘤细胞的胞浆中，当肿瘤细胞发生坏死或分解时会释放入血使血清中的含量增高[21-23]。但上述各指标在临床应用中仍有不足，为了进一步提高肺癌的诊断检出率及预后判断，本研究探讨血清β2-MG及4种肿瘤标记物在肺癌患者体内的表达水平，并分析其联合检测对肺癌的诊断价值。

本研究中肺癌患者血清β2-MG、CEA、CA125、NSE和CYRFA21-1的水平与健康对照组相比明显升高(P<0.05)。其中，不同病理类型患者中各指标比较结果显示：血清β2-MG、CEA及CA125 指标在三种病理类型中表达无明显差异(P>0.05)，小细胞肺癌组NSE 水平明显高于鳞癌和腺癌组(P<0.05)，鳞癌组的CYRFA21-1 水平显著高于腺癌组(P<0.05)。进一步分析各指标单一诊断及联合诊断的灵敏度和特异度，结果显示：β2-MG在肺癌的早期诊断中具有较高的敏感性(91.4%)，但特异性较差(83%)；同时多指标联合检测灵敏度较CEA、CA125、NSE和CYRFA21-1单一指标检测显著升高，差异有统计学意义(P<0.05)，特异度高于β2-MG及CEA单独检测，差异有统计学意义(P<0.05)。ROC 曲线分析结果显示：β2-MG、CEA、CA125、NSE、CYRFA21-1诊断早期肺癌ROC 曲线下面积分别为0.947、0.701、0.746、0.608、0.615，多指标联合诊断早期肺癌 ROC 曲线下面积为0.969，表明β2-MG与CEA、CA125、NSE、CYRFA21-1联合检测可有效提高对早期肺癌的诊断价值。

肺癌患者血清β2-MG、CEA、CA125、NSE及CYRFA21-1水平均明显升高；血清β2-MG在腺癌，鳞癌，小细胞癌三种病理类型的患者中水平无明显差异；联合检测上述血清指标可提高肺癌患者诊断灵敏度，有效提高患者诊断价值，从而为寻找新的临床诊断及治疗方向提供线索，以便于有效地控制病情及判断患者的预后。