胰腺癌切除术后远期生存的影响因素分析

黄 斌

胰腺癌恶性程度高，进展快，预后差，手术切除仍是目前被公认为早期和无远处转移局部进展期胰腺癌的首选治疗[1]。随着现代影像诊断技术的发展和胰腺外科水平的提高，胰腺癌的切除率显著提高，术后并发症和围手术期死亡率不断下降，但胰腺癌术后的远期生存率仍很不理想，术后复发和转移率高，5 年生存率10%～20%[2]。本文回顾208 例胰腺癌患者的临床和随访资料，探讨影响胰腺癌切除术后远期生存的因素，以期改善预后。

1 资料与方法

1.1 临床资料 本组共收集2011 年1 月—2016 年5 月浙江省宁波市鄞州人民医院肝胆外科胰腺癌手术患者208 例为研究对象。本研究经医院伦理委员会审核通过，符合《赫尔辛基宣言》伦理要求。

1.2 纳入、排除标准 纳入标准：（1）患者无肝脏、肺、腹膜等远处转移；（2）无肠系膜上和腹腔干等动脉受侵犯，或门静脉-肠系膜上静脉有侵犯，但能行切除重建；（3）术后病理证实为胰腺导管腺癌。排除标准：排除其他来源上皮恶性肿瘤和转移性癌。

1.3 方 法 术前诊断依靠中上腹增强CT 和/或增强MRI、超声内镜等影像学资料结合血清肿瘤标记物等。切除术式包括胰十二指肠切除，全胰十二指肠切除和胰体尾联合脾脏切除。根据术前诊断和/或术中探查发现肿瘤与静脉不能分离，能行切除重建者，联合门静脉—肠系膜上静脉切除重建。术中常规送胆管切缘、胰腺切缘、肝总动脉旁，腹腔干和肠系膜上动脉右侧软组织及胰腺后腹膜切缘活检，必要时加做十二指肠切缘活检。常规病理上述任一切缘阳性者计作切缘阳性。术后住院死亡或30 天内死亡者，计作术后死亡率，并从本项研究中排除。术后主要并发症诊断标准根据国内外专家共识并参照国际胰腺研究小组定义[3-4]，B 和C 级胰瘘定义为胰瘘，A级胰瘘忽略不计。

1.4 观察随访 通过门诊复查结合电话询问进行随访，将患者死于肿瘤复发或转移设为终点。无法联系或死于其他原因者计作失访或随访终止。其中失访19 例，随访率为90.8%（189/208）。随访5～69 个月，中位随访时间29 个月（截至2016 年10 月1 日或患者死亡）。

1.5 统计学方法 应用SPSS 16.0 软件进行数据分析。生存时间从患者术后第一天开始计算，直至患者死亡或失访截止。生存分析采用Kaplan-Meier 法，并行Log-rank 检验。单因素分析中P<0.25 的影响因素进入多因素COX 风险回归模型，P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 术前临床资料 本组208 例患者中男130 例，女78 例，男女比例为1.67:1，年龄26～83 岁，平均62.2 岁；术前合并糖尿病31 例，黄疸90 例，上腹部手术史18 例，肿瘤标志物糖类抗原199（CA199）在正常范围（≤38U/mL）67 例，≥39U/mL 为141 例（中位数114U/mL，0.8～2083）。以CA199 值100U/mL 为分界点，≤100U/mL 为99 例，>100U/mL 为109 例。208 例患者围手术期无死亡病例。

2.2 手术资料及并发症 平均手术时间（375.23±103.52）min，术中出血量（712.12±496.35）mL，其中胰十二指肠切除术142 例，联合脾脏切除的胰体尾切除41 例，全胰十二指肠切除25 例，其中因术中病理显示胰腺切缘阳性而改行全胰腺切除18 例。联合门静脉-肠系膜上静脉切除重建68 例，联合其他脏器切除30 例。总并发症发生率21.6%（45/208），其中腹腔感染21 例（10.1%），胰瘘（B 和C 级）11 例（6.0%）。

2.3 病理结果 208 例中胰腺管状腺癌202 例，黏液癌6 例。肿瘤低分化87 例，中分化103 例，高分化18 例；肿块≥3cm 为138 例，<3cm 为70 例；淋巴结阳性89 例，占42.7%。术后病理提示切缘阳性25例，联合静脉切除的68 例病例中，41 例病理证实血管壁存在肿瘤侵犯，27 例实系炎性粘连。

2.4 生存分析 208 例患者中位生存时间15 个月。1、3、5 年生存率分别为69.7%、20.6%，11.6%。其中联合静脉切除共计68 例，中位生存期为15 个月，与无血管切除比较，差异无明显统计学意义（χ2=0.087，P=0.769），见图1。

图1 无血管切除组与静脉切除组生存曲线比较

2.5 胰腺癌预后单因素分析 单因素分析显示，年龄、性别、上腹部手术史、手术时间、出血量、手术方式、并发症、肿瘤大小等与患者预后不相关，术前CA199 水平、淋巴转移、切缘情况以及肿瘤分化程度与患者预后相关。见表1。

根据有无淋巴转移分成两组，淋巴结阳性组患者中位生存时间12 个月，显著低于淋巴结阴性患者（χ2=32.224，P<0.001）（见图2）。在无淋巴转移组中，肿块直径≥3cm 患者中位生存期15 个月，<3cm 患者中位生存期18 个月，两组比较差异无统计学意义（χ2=1.899，P=0.168）。切缘阳性患者中位生存时间为6 个月，显著低于切缘阴性患者17 个月的中位生存时间（χ2=179.783，P<0.001）。见图3。

2.6 胰腺癌预后多因素COX 回归分析 患者术前CA199 水平，肿瘤分化程度等参数对患者术后生存时间亦存在影响（见表1）。使用COX 回归模型对现有参数进行分析发现：切缘阳性、淋巴转移、低分化程度是影响患者术后远期生存的独立危险因素。见表2。

3 讨论

胰腺癌手术切除后易出现复发和转移，术后5年存活率很少超过20%。分析影响术后远期生存的因素，探讨改进的方法，对于提高胰腺癌手术切除的疗效具有较大的临床意义。与既往多数文献报道一致[5]，本研究结果显示，CA199 水平、淋巴转移情况、切缘阳性、肿瘤分化程度与胰腺癌手术切除预后相关，其中淋巴转移，切缘阳性，肿瘤低分化是胰腺癌切除术后早期复发和转移的独立危险因素。

表1 胰腺癌预后单因素分析（月）

图2 无淋巴转移组与淋巴转移组生存曲线比较

图3 切缘阴性组与切缘阳性组生存曲线比较

表2 胰腺癌预后多因素COX 回归分析

血清肿瘤标志物CA199 目前在临床上广泛用于胰腺癌的筛查和辅助诊断及预后的判断。Sugiura 等[6]对154 例胰腺癌患者术前CA199 水平与术后早期复发相关性分析中发现，当患者术前CA199>100U/mL时，53%的患者术后6 个月内出现复发。对本组208例患者CA199 值水平与预后关系分析发现无论以CA199 值38U/mL 或100U/mL 作为分界点，与预后均显著相关，提示CA199 值水平在一定程度上反映肿瘤的生物学特性。但是经过独立因素的分析表示，CA199 水平对于预后的影响无明显相关，可能由于5%人群中属于Lewis 红细胞表型阴性（a-，b－）并不表达CA199[7]，故对CA199 表达阴性患者预后的评估还应结合其他临床指标。

文献报道，年龄和术后并发症率是影响预后的因素之一[8-9]，这可能与高龄术后并发症发生率高，手术死亡率亦相应增高有关。本组患者平均年龄62.2岁（SD 9.9 岁），其中≥65 岁有87 例（最大年龄83岁），统计分析表明年龄与预后无关，这可能与本组患者较低的并发症发生率有关。对本资料年龄与术后并发症率之间关系分析亦表明二者无统计学相关性（χ2=0.553，P=0.457）。胰瘘是胰腺术后的常见并发症，严重胰瘘可引起术后腹腔感染、大出血等，增加患者术后死亡的风险。我们在临床实践中对传统的胰胃吻合技术进行改进，设计了一种新的嵌入式黏膜对胰管胰胃吻合术，显著降低严重胰瘘的发生[10]。本组总并发症率21.6%，其中胰瘘（B 和C 级）发生率6%，术后死亡率为零，较多数文献报道低。本组资料结果显示术后并发症发生率与预后无关，可能与本组较低的并发症发生率有关。

胰腺肿瘤的直径与预后的关系，各家报道结果不一。一些学者认为胰腺癌越小，切除率越高，预后越好。但多数学者认为肿瘤的直径与预后无关[11]，较小的肿瘤可早期发生淋巴和远处转移而影响预后[12]。本组资料肿块<3cm 的70 例患者中，淋巴转移率38.6%（27/70），肿块≥3cm 的138 例患者中，淋巴转移率44.9%（62/138），两组比较差异无统计学学意义（χ2=1.962，P=0.161）。本组资料显示无论在单因素还是多因素分析中，肿瘤直径均与预后无关。

在影响预后的因素中淋巴转移和切缘阳性是最重要的二项，伴有淋巴结转移的患者其预后明显差于无淋巴结转移者[13]。胰腺切缘阳性意味着肿瘤有残留，是术后局部复发和远处转移的重要原因。胰腺位于腹膜后位器官周围，具有丰富的淋巴循环系统，这可能是胰腺癌易早期出现淋巴转移的因素之一，切缘阳性往往在后腹膜大血管周围及神经组织浸润残留。与文献报道相符[14]，本研究中，淋巴转移发生率42.7%，其中位生存期12 个月，较无淋巴转移组明显缩短（P<0.05）；切缘阳性率12.0%，其中位生存期7个月，明显低于阴性组（P<0.01）。因此笔者单位在行胰腺癌根治术中常规送16b1 组淋巴结活检。若16组淋巴活检阴性，常规清扫肝十二指肠韧带，肝总动脉周围，及腹腔干和肠系膜上动脉右侧软组织及其中的淋巴结，与胰腺癌标本整块切除。若16 组淋巴活检阳性，则加行扩大的腹膜后淋巴清扫。术中常规送胆管切缘、胰腺切缘、肝总动脉旁，腹腔干和肠系膜上动脉右侧软组织及胰腺后腹膜切缘活检，必要时加做十二指肠切缘活检等，以此来提高淋巴结检出率和降低术后切缘阳性率。

对于肿瘤分化程度对预后的影响，目前多数学者认为肿块分化程度越差，恶性程度越高，其预后越差。

单纯外科治疗胰腺癌的远期疗效并不乐观，目前已从单一的手术至上发展为多学科联合诊治[15]。主要包括放疗、化疗、分子靶向治疗等。术后辅助治疗目前已成为胰腺癌规范化治疗的一部分，其疗效还有待进一步验证。因此，综合分析，早期诊断，及时手术是改善生存期的关键因素，根治切除是唯一能有效延长生存期的治疗方式。在根治性手术中，淋巴结侵犯、切缘阳性、肿瘤低分化及术前CA199 较高将缩短患者的预后生存期。在根治切除的同时联合辅助放化疗治疗，则能有效延长患者生存时间。