基于代谢组学的解表、清热、泻下类单味中药研究进展

张 恺，丁丽琴，邱 峰, 3，张德芹*

基于代谢组学的解表、清热、泻下类单味中药研究进展

张 恺1, 2，丁丽琴1，邱 峰1, 3，张德芹1*

1. 天津中医药大学 天津市现代中药重点实验室，天津 301617 2. 天津中医药大学第一附属医院，天津 300193 3. 天津中医药大学中药学院，天津 301617

以全国中医药行业高等教育“十三五”《中药学》规划教材收载的解表、清热、泻下类常用中药名称为线索，分别以中英文“药名”“代谢组学”为检索词，检索2009—2019年中国知网、Pubmed数据库的相关研究文献，共检索到国内外文献895篇，并纳入单味中药研究文献70篇。对于应用代谢组学技术开展解表、清热、泻下类单味中药研究的文献进行了总结与归纳。提出单味中药代谢组学研究应在中医药理论指导下，紧密结合传统功效及应用，开展系统的实验及临床研究，并建立符合中医证候认知规律的中药表征体系，进而从分子水平上揭示中药的物质基础及作用机制，科学地表征中药“七情”单行的内涵，为中药七情配伍及经典名方用药规律研究提供借鉴。

代谢组学；解表药；清热药；泻下药；中药单行

中药“七情”是中药基本理论的重要组成部分，我国第一部本草学专著《神农本草经》将药与药之间的相互作用总结为单行、相须、相使、相畏、相杀、相恶、相反7个方面，称为中药的“七情”。其中，“单行”是指单用一味中药来治疗某种病情单一的疾病[1]。明代陈嘉谟《本草蒙筌》记载“有单行者，不与诸药共剂，而独能攻补也。”李时珍在《本草纲目》将单行解释为“独行者，单方不用辅也。”意即单行就是用单味药治病，针对病情较为单纯的病症，选择一种针对性较强的药物即可达到治疗目的。如单用黄芩治疗肺热出血的清金散，单用白芷治疗阳明经头痛的都梁丸，以及单用人参治疗元气虚脱的独参汤等，古往今来在临床用药中有广泛应用。单行作为中药七情之首，是中药配伍的基础应用原则，因此针对中药单行开展现代化研究，追踪阐明单味中药的作用机制与物质基础，有助于中药配伍科学内涵的系统阐释，对中药七情理论的继承与发展以及创新中药的研究与开发具有重要意义。

中药具有多组分、多靶点、多途径发挥整体调节作用的药效特点，传统的单一研究模式难以揭示中药复杂的体内过程与作用机制。近年来，代谢组学等系统生物学技术的引入和发展为中药药效评价与药效物质基础研究提供了新方法与新思路[2-3]。代谢组学是20世纪90年代末继基因组学、转录组学、蛋白质组学后发展起来的一门组学技术。其建立在分子生物学基础之上，致力于系统研究生物体在不同状态（生理病理状态、药物干预等）下其代谢产物（内源性代谢物质）的种类、数量及变化规律[4]。研究主要借助现代生物分析技术（核磁共振、液质联用、气质联用等）采集生物样品（体液与组织提取液等）中的内源性代谢物信息，再利用多元统计方法分析代谢组分的变化规律，从而揭示机体生命活动代谢本质。将代谢组学技术应用于中药研究中，可灵敏且全面的检测到给药后生物体的内源性代谢物对药物的反应，分析得到生物体对药物有效性应答产生的整体信息，思路与中医药的整体观、动态观、辨证观相契合，相较于针对单一成分或靶点的传统分析方法优势突出，为中药现代化研究提供了良好平台[5]。近年来，随着代谢组学与质谱分析技术的不断发展与进步，代谢组学已在中药药效作用、物质基础、质量控制、体内代谢等中医药现代化研究领域中得到了广泛应用。

为了深入系统地归纳总结基于代谢组学的单味中药研究进展，以全国中医药行业高等教育“十三五”《中药学》规划教材（《中药学》教材）收载的常用中药名称为线索，重点关注解表、清热、泻下3类中药，分别以中英文“药名”“代谢组学”为检索词，检索2009—2019年中国知网、Pubmed数据库的相关研究文献。最终检索到国内外文献895篇，纳入单味中药研究有效文献70篇，进而对应用代谢组学技术开展上述3类中药相关研究的文献进行总结归纳，为更好地开展中药七情配伍及经典名方用药规律研究提供借鉴。

1 研究现状

《中药学》教材收载常用中药按功效分为21类，总计567味药物。前期文献检索工作统计了近10年来应用代谢组学技术开展的各类单味中药相关研究，统计结果显示已有131味中药基于代谢组学在作用机制、药效物质基础及毒性评价等方面进行了研究，占常用药物的23.10%。其中补益、清热、活血化瘀药研究频次较高，三者共占已开展代谢组学研究药物总数的42.75%。解表、清热、泻下类中药分别占比6.11%、13.74%、5.34%，见图1、2。

1.1 基于代谢组学的解表药研究

解表药是指以发散表邪为主要功效，常用以治疗表证的药物。《中药学》教材收载常用解表类中药36味（发散风寒药21味，发散风热药15味）。其中应用代谢组学技术已开展研究的单味解表药8味（发散风寒药5味，发散风热药3味），占常用解表药的22.22%。解表药主治恶寒发热、头身疼痛、无汗或有汗不畅、脉浮之外感表证，现有代谢组学研究主要涉及糖尿病与心血管疾病，与解表药传统功效的相关性相对较弱。从代谢通路层面分析，氨基酸代谢通路是解表药干预的共性通路，提示调节氨基酸代谢可能是解表药发挥药效的作用机制之一。此外在毒理研究方面，解表药中共有2味中药具有毒性，分别为细辛与苍耳子，现有代谢组学研究已针对二者的毒性作用机制进行了分析探讨，具体研究情况见表1。

*-毒理研究，下表同

*-toxicology research, same as the below table

1.2 基于代谢组学的清热药研究

清热药是指以清解里热为主要功效，常用以治疗里热证的药物。《中药学》教材收载常用清热类中药78味（清热泻火13味，清热燥湿药7味，清热解毒药45味，清热凉血药8味，清虚热药5味）。其中应用代谢组学技术已开展研究的单味清热药物18味（清热泻火3味，清热燥湿药5味，清热解毒药7味，清热凉血药3味），占常用清热药物的23.08%，见表2。清热药种类丰富、数量繁多，临床应用范围广，凡遇表邪入里化热的脏腑热证，均可在辨证基础上应用清热药治疗。从研究数量上看，现有清热药代谢组学研究多集中于黄芩、黄连、连翘等热点药物，研究覆盖程度仍有待进一步提高。从疾病模型上看，代谢组学研究涉及急性炎症、糖尿病、高血压、高脂血症、胃黏膜损伤、溃疡性结肠炎、前列腺炎、前列腺癌、肝纤维化、肾纤维化、肿瘤、甲亢等病证，基本涵盖了清热药的现代医学主治病证，但与其传统功效的相关性仍相对较弱。

1.3 基于代谢组学的泻下药研究

泻下药是指以泻下通便为主要功效，常用以治疗大便秘结、胃肠积滞、实热内结及水肿停饮的药物。《中药学》教材收载常用泻下类中药17味（攻下药4味，润下药3味，峻下逐水药10味）。其中应用代谢组学技术已开展研究的单味泻下药物7味（攻下药2味，峻下逐水药5味），占常用泻下药物的41.18%。单味泻下药代谢组学研究情况见表3。攻下药既有较强的攻下通便作用，又可导热下行，发挥清热泻火之功效，现有代谢组学研究主要围绕大黄与芒硝的泻下作用开展，与传统功效具有一定的相关性。润下药多为植物种子或种仁，味甘性平，药性缓和，临床应用中常与其他药物配伍合用，单用用法较为少见，故在本文中未检索到相关代谢组学研究报道。峻下逐水药大多苦寒有毒，药力峻猛，易伤正气及脾胃，限制了其在临床的广泛应用。经检索发现本类药物的代谢组学研究大多围绕毒性评价与毒性机制开展，代谢组学在毒理研究中具有高灵敏度、高通量和无偏向性的优势，可为中药毒性机制阐释以及安全性评价提供良好平台。

续表2

类别药物名称传统功效单行代表方剂及出处分析样品分析技术药理研究代谢通路文献 清热解毒药重楼清热解毒，消肿止痛，凉肝定惊宫血宁胶囊《中国药典》大鼠尿液1H-NMR抗肿瘤能量、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸代谢50 败酱草清热解毒，消痈排脓，祛瘀止痛败酱汤《千金翼方》大鼠尿液UPLC-Q-TOF-MS抗炎、抗氧化未注明51 山豆根清热解毒，消肿利咽肝炎灵注射液《卫生部药品标准中药成方制剂第十八册》肝癌细胞UPLC-Q-TOF-MS抗乙肝病毒脂肪酸、视黄醇、胆汁酸代谢52 大鼠尿液NMR肾毒*未注明53 白花蛇舌草清热解毒，利湿通淋白花蛇舌草注射液《卫生部药品标准中药成方制剂第十七册》小鼠肝组织GC/MS保肝碳水化合物、氨基酸、三羧酸循环54 大鼠血浆、尿液1H-NMR抗癌氨基酸代谢、糖酵解或糖异生55 清热凉血药玄参清热凉血，滋阴降火，解毒散结玄参饮《医学摘粹》大鼠肝脏、尿液UPLC-TOF-MS缓解甲亢症状，滋阴降火糖基磷脂酰肌醇、花生四烯酸、嘌呤、α-亚麻酸、亚油酸、谷胱甘肽和甘油磷脂代谢；色氨酸、嘧啶、酪氨酸、嘌呤代谢、甾体激素类生物合成56、57 大鼠血清UPLC-TOF-MS利水原发性胆汁酸生物合成、叶酸合成、鞘脂类、甘油磷脂代谢58 大鼠肝脏UPLC-Q-TOF-MS改善消化功能，调节糖脂代谢胰岛素分泌、甘油磷脂、嘌呤代谢、胆汁酸分泌、磷脂酶D信号通路；糖基磷脂酰肌醇、内源性大麻素生物合成59 赤芍清热凉血，散瘀止痛赤芍药散《卫生总微》大鼠血清UPLC-MS抗炎花生四烯酸代谢60 大鼠血清UPLC-MS抗血小板凝集血小板活化；能量、花生四烯酸代谢61 水牛角清热凉血，解毒定惊浓缩水牛角片《卫生部药品标准中药成方制剂第十册》大鼠血浆、尿液UPLC-Q-TOF-MS解热花生四烯酸代谢、氧化应激62

2 面临的挑战与对策

2.1 研究覆盖程度有待提高

尽管近年来代谢组学在中医药领域已经得到了重视与应用，但从本研究统计结果来看，已开展代谢组学研究的各类中药数量仍较少，研究覆盖面仍有待提高。从解表、清热、泻下3类药物研究情况来看，仅检索到33味中药已开展代谢组学相关研究，且多集中于黄芩、黄连等热点药物，有98味中药的代谢组学研究尚属空白，此种情况亦普遍存在于其他各类功效药物研究中。中药代谢组学研究应将中医基础理论与系统生物学思想有机结合，基于中药功效分类系统地开展中药代谢组学研究，从而填补单味中药代谢途径及调控机制研究的空白。

2.2 研究样本类型有待丰富

在解表、清热、泻下3类中药的代谢组学研究中，研究者针对疾病模型所选取的分析样本类型较为单一，多以血清、血浆、尿液、粪便或组织中的1种或2种样本进行检测分析。不同类型的分析样本可反映出不同层面的代谢信息，相对单一的样本类型往往不足以全面反映中药复杂的体内过程与作用机制。建议在开展中药代谢组学研究时，应尽可能全面采集并系统分析血液-尿液-粪便-组织样品，通过对生物体各类生物标志物的分布与组成特征的整合研究，全面客观地揭示中药代谢途径与作用机制。

2.3 分析检测技术有待提高

综合分析现有中药代谢组学研究文献，研究者多选用经典的NMR、LC-MS、GC-MS分析技术进行样本检测，其中以高通量的液质联用平台应用最为广泛。不同的代谢组学检测技术具有各自的优势与缺陷，NMR能够保持样品的完整性，操作简单快速，重复性高，但检测灵敏度低；GC-MS在代谢物定性方面颇具优势，但样本前处理复杂，检测范围局限性大；LC-MS检测范围广，分析周期短，动态范围宽，但对于对照品的依赖度较高。近年来，现代仪器分析技术的不断进步促进了代谢组学的飞速发展，国内外学者在质谱技术优化以及谱图数据分析等方向取得了较多创新研究成果，但衍生的高新前沿技术在中药研究领域中的应用较为匮乏。在今后的中药代谢组学研究中，应进一步规范样品采集、分析、处理等步骤的标准，以获取稳定可靠、重现性高的检测结果；促进多种高通量分析手段的整合应用，最大化地检测小分子代谢组，以全面反映中药的代谢模式变化；优化改进代谢组学数据分析方法，完善并扩大现有中药数据库与代谢物数据库；并促进代谢组学与蛋白组学、转录组学、基因组学以及其他学科的融合，建立符合中药作用特征的代谢组学方法学体系，以更好地服务于中药现代化研究。

2.4 实验设计与传统功效的结合度有待加强

在实验设计方面，现有中药代谢组学研究存在开展动物实验多，人体临床试验少；采用西医疾病模型多，中医证候模型少；针对现代药理研究多，传统功效应用研究少等问题。将代谢组学技术应用于中药研究中，仍需在中医药理论指导下，紧密结合传统功效与应用，开展系统的动物实验及临床研究，进而建立符合中医证候认知规律的中药的表征体系，从分子水平上揭示中药的物质基础及作用机制，科学地表征中药“七情”单行的内涵，为更好地开展中药七情配伍及经典名方用药规律研究提供借鉴。

3 结语

代谢组学在中医药研究中具有独特优势，在中药作用机制与药效物质基础研究等方面具有广阔的应用前景。目前中药代谢组学研究仍处于不断发展及完善的阶段，相信随着代谢组学技术的日益成熟，必定能为进一步揭示单味中药与复方的科学内涵提供更好的技术手段，有力推动中药现代化研究的进程。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

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Research progress on metabolomics-based study of exterior-releasing herbs, heat-clearing herbs, and purgative herbs

ZHANG Kai1, 2, DING Li-qin1, QIU Feng1, 3, ZHANG De-qin1

1. Tianjin State Key Laboratory of Modern Chinese Medicine, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 301617, China 2. First Teaching Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China 3. School of Chinese Materia Medica, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 301617, China

According to the textbook of “” in the “13th Five-Year Plan” of Chinese medicine for higher education of Chinese medicine industry, relevant research literatures in CNKI and Pubmed databases were searched from 2009 to 2019 using “metabolomics/metabonomics” and the names of exterior-releasing herbs, heat-clearing herbs, and purgative herbs as search terms. Finally, a total of 895 references at home and abroad were found, and 70 articles related to herbal monotherapy were included. Research progress on metabolomics-based study of exterior-releasing herbs, heat-clearing herbs, and purgative herbs are comprehensively reviewed in this paper. The metabolomics study on single herb should be based on the traditional Chinese medicine (TCM) theory and closely combined with the traditional efficacy and application. It is necessary to carry out systematic animal experiments and clinical studies, and establish a TCM characterization system in line with the TCM syndrome theory. Metabolomics study is conducive to reveal the therapeutic material basis and mechanism of TCM from a molecular perspective. It may help to explain the scientific basis of herbal monotherapy and provide a reference for studies on the compatibility of herbs as well as TCM formula.

metabolomics; exterior-releasing herbs; heat-clearing herbs; purgative herbs; herbal monotherapy

R285.1

A

0253 - 2670(2021)02 - 0585 - 09

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.02.033

2020-03-26

国家重点研发计划项目（2019YFC1708803）；天津市教委科研计划项目（2019KJ076）

张 恺（1990—），男，助理研究员，博士，从事中药药效物质基础研究。E-mail: kennyfind@sina.com

张德芹，女，博士生导师，教授，从事中药基本理论及临床应用研究。E-mail: deqin123@163.com

[责任编辑 崔艳丽]