糖皮质激素预防早期食管癌内镜切除术后食管狭窄的效果观察

兰世迁

作者单位： 364000 福建省龙岩市，福建医科大学附属龙岩第一医院内镜室

食管癌是临床常见的消化系统恶性肿瘤，以胸中段为主要发生部位，有较高的病死率。食管癌形成是一个多阶段、进展的过程，一般需经癌前病变、早期癌、进展期癌这一过程。若早期能及时正确治疗，治愈率可达90%以上[1]。近年来，随着内镜技术的创新和发展，内镜术在消化道病变诊疗中广泛应用，并取得良好效果。内镜黏膜下剥离术(ESD)是一种微创内镜术，在早期食管癌治疗中的效果已得到广泛认可，已成为早期食管癌首选疗法。早期食管癌内镜术后易发生食管狭窄，常表现为吞咽困难[2]。一旦术后发生食管狭窄，通常需进行扩张、放置覆膜金属支架等治疗，影响患者生活质量。最近有报道，预防用糖皮质激素可有效降低内镜术后食管狭窄发生率，但尚缺乏系统的研究。本研究观察糖皮质激素预防早期食管癌内镜切除术后食管狭窄的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年1月-2020年1月在福建医科大学附属龙岩第一医院接受内镜切除术治疗的早期食管癌患者76例，通过随机数字表法分为观察组和对照组，每组38例。观察组男17例，女21例；年龄43～67(54.29±5.56)岁；病变位置：食管上段8例，食管中段20例，食管下段10例；病变长径20.5～42.5(32.20±6.72)mm。对照组男19例，女19例；年龄45～70(54.80±5.37)岁；病变位置：食管上段7例，食管中段22例，食管下段9例；病变长径22～43.0(33.05±6.40)mm。2组性别、年龄、病变部位、病变大小等临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究得到医院伦理委员会批准。

1.2 选择标准 纳入标准：(1)均在术前经病理学检查确诊，符合《食管癌诊疗规范(2018年版)》[3]；(2)确诊为原发性早期食管癌，术前病理提示为高级别上皮内瘤变，无转移；(3)术后黏膜缺损>3/4环周；(4)对研究药物无过敏史；(5)患者或家属对研究知情并同意，有良好依从性。排除标准：(1)血管、淋巴结转移；(2)术前病理提示低分化或未分化癌；(3)凝血机制障碍、肝肾功能不全；(4)近期服用糖皮质激素；(5)侵犯到黏膜下层。

1.3 治疗方法 2组均择期行ESD治疗。术前做好心电图、血常规、内镜等常规检查，做好上消化道清洁准备。具体操作：气管插管全麻，左侧卧位，常规消毒、铺巾。先用1.0%卢戈液进行染色处理，以确定癌变病灶范围及边界。应用Dual刀于距病灶边缘外侧0.5 cm处作环周标记，然后于基底部注射生理盐水、靛胭脂及肾上腺素混合液使病灶充分隆起，再用Dual刀切开病灶，然后完整剥离病灶，在操作中如遇明显出血，用热活检钳止血处理，剥离后用热活检钳处理创面显露血管，预防止血，切除标本再次染色确认完整剥离后送病理检查。术后禁饮食，第2天进食清淡流质饮食，静脉给予质子泵抑制剂、预防感染药物3 d。对照组术后常规处理，未用糖皮质激素；观察组术后常规处理同时联用糖皮质激素，术后3 d醋酸泼尼松(山东鲁抗医药集团赛特有限责任公司，国药准字H20033023)30 mg/d口服，之后逐渐减量(第1周30 mg/d，第3周25 mg/d，第5周20 mg/d，即每2周减5 mg)，12周后停止用药。

1.4 观察指标与方法 (1)比较2组术后球囊扩张术(EBD)的治疗次数。(2)通过内镜复查术后食管狭窄发生情况。(3)通过Atkinson分级法评估2组患者术后吞咽情况，0级为无吞咽困难，1级为进食固体食物时可能吞咽困难；2级为只可进食半流食或软质食物；3级为只可进食流质食物；4级为无法进食[4]。≥2级判定为食管狭窄。(4)通过食管癌患者生活质量专用量表(QLQ-OES18)评估生活质量，包括吞咽困难、进食、反流、疼痛、口水、口干、食欲、咳嗽等方面，共100分，评分越高表示生活质量越差[5]。

2 结 果

2.1 术后EBD治疗次数比较 观察组术后EBD治疗次数为(0.74±0.20)次，少于对照组的(1.19±0.35)次(t=6.881，P=0.000)。

2.2 术后食管狭窄发生率比较 术后12周复查，观察组术后食管狭窄发生率为5.26%(2/38)，低于对照组的26.32%(10/38)(χ2=6.333，P=0.012)。

2.3 手术前后Atkinson分级、QLQ-OES18评分比较 手术前，2组患者Atkinson分级、QLQ-OES18评分比较无明显差异(P>0.05)；手术后，2组患者Atkinson分级、QLQ-OES18评分均低于手术前，且观察组低于对照组(P<0.01)。见表1。

表1 2组手术前后Atkinson分级、QLQ-OES18评分比较

3 讨 论

内镜切除术可完整切除早期食管癌的病灶，有较高治愈可能性，在消化内科微创治疗中有广泛应用。ESD是现阶段早期食管癌治疗首选内镜术，可达到与外科手术相同的效果，该术式有广泛适应证，可人为控制切除病灶大小和形状，一次性切除大型病灶，且可治疗合并溃疡病变[6-7]。但术后易出现食管狭窄，严重影响手术效果和预后。因而必须重视和加强术后食管狭窄预防。

当前，关于内镜术后食管狭窄发生机制尚未完全明确，临床大多认为食管黏膜损伤是主要原因。食管黏膜上皮有屏障功能，术后此功能长期性损伤引起功能异常、感染等均与食管狭窄发生有关。国内研究认为[8]，食管环周黏膜缺损越大，术后食管狭窄发生风险越高。研究报道[9]，切除标本的最大径、有无行支架植入等均与术后食管狭窄的发生有关。术后食管愈合期间，纤维化、食管瘢痕等也被认为是食管狭窄发生的主要原因。食管黏膜损伤部位的炎性反应消失后，血管、纤维会显著增生，如此使黏膜下层被胶原纤维大量代替，导致未损伤固有肌层肌纤维逐步纤维化，又会导致食管壁弹性、顺从性降低，进而发生食管狭窄[10]。

临床研究表明[11]，糖皮质激素可减轻组织损伤，抑制炎性因子释放和聚集。国内研究证实，糖皮质激素可有效抑制呼吸道局部炎性症状；另外还可直接抑制组织胶原合成，促进胶原分解，避免术后瘢痕形成。药理研究发现，糖皮质激素可有效降低脯氨酸羟化酶活性，提高胶原蛋白酶的活性，有助于促进术后黏膜损伤愈合；还可直接阻断细胞迁移和活化，抑制组织纤维化。临床研究表明，不管是环周早期食管癌ESD术后有无预防性应用糖皮质激素治疗，ESD术后食管狭窄率均比较高，但ESD是在无器官切除下实现了根治早期食管癌，对患者生理干扰很小，且可避免外科术的创伤和术后多种并发症，如吻合口瘘、吻合口狭窄、胃食管反流、膈疝等。即便应用预防性治疗后仍被认为是ESD后食管狭窄高风险的病例中，放化疗、射频消融术可能是主要的治疗方法。预防性EBD是预防食管狭窄形成有效方法，然而59%患者在6次预防性治疗后仍出现食管狭窄，而狭窄后需额外进行EBD治疗中位次数达到8次，效果整体不理想。多次EBD治疗不仅增加医疗费用，患者还遭受很大心理负担，且穿孔等风险也大大增加。临床报道，66%大面积黏膜缺损患者需6次以上的EBD治疗，且EBD对大面积黏膜缺损益处有限。近年报道，预防性糖皮质激素治疗有助于预防ESD术后食管狭窄，减少术后EBD治疗频次。然而研究涉及少数受试者，且尚无资料呈现糖皮质激素在减少EBD治疗的数据。本研究中，观察组术后应用糖皮质激素，与未预防性用药的对照组相比，预防ESD术后狭窄有确切疗效。预防性糖皮质激素可减少ESD术后食管狭窄所需EBD的治疗次数。本研究中，观察组术后EBD次数少于对照组，建议在ESD术后给予预防性糖皮质激素治疗，以提高临床疗效，提高患者术后生活质量。但要指出的是对环周黏膜存在损伤的患者，需要慎重处理。

既往有注射糖皮质激素预防ESD术后食管狭窄的研究报道[12]，结果表明确有一定效果，但注射用药易出现一定并发症，如血糖紊乱、心脑血管病症等。因糖皮质激素有不利的全身性作用，所以需确定合适用药剂量。本研究中观察组ESD术后3 d给予患者糖皮质激素口服，并逐步减量，结果显示，术后12周复查食管狭窄发生率低于常规处理的对照组；且术后Atkinson分级、QLQ-OES18评分更优。由此表明，术后逐步减量服用糖皮质激素可有效减少微创术后食管狭窄发生率，且可改善吞咽功能，有良好安全性。术后经预防性糖皮质激素治疗可显著降低食管狭窄率，考虑原因为：(1)环周ESD术后上皮仅在溃疡的口侧及肛侧再生，而非环周ESD术后上皮在口侧、肛侧和残留黏膜侧再生；(2)ESD治疗环周病变时操作较困难，需要操作者有娴熟的技巧及设备技术的不断发展。因此，我们认为下一步需要阐明预防性糖皮质激素治疗对环周黏膜缺损的功效的影响因素及在处理环周病变时需慎重。

综上所述，早期食管癌内镜切除术后应用糖皮质激素可有效预防和避免术后食管狭窄，改善吞咽功能，提高患者术后生活质量，值得临床应用。