新生儿呼吸窘迫综合征患儿使用脂肪乳的研究

张亚玲，沈亚兵

作者单位： 744000 甘肃省平凉市，甘肃医学院附属医院

新生儿呼吸窘迫综合征是由于肺不成熟引起肺表面活性物质产生不足，导致肺不张、通气—灌注比例失调加重，还可能因明显的肺部炎性反应而导致肺损伤。新生儿呼吸窘迫综合征绝大多数发生于早产儿，胎龄及出生体质量越低，发病率越高。呼吸窘迫综合征早产儿合理使用肠外营养支持具有积极作用，临床提供的脂肪乳品种较多，如何合理选择脂肪乳对患儿生长发育具有重要作用。本文对新生儿呼吸窘迫综合征患儿使用脂肪乳作如下研究。

1 早产儿肠外营养组方中脂肪乳剂的必要性

通常在早产儿分娩后数小时内，为满足其所必需的营养，使用肠内营养的同时应尽快启动肠外营养。氨基酸、脂肪乳剂、电解质、维生素、碳水化合物、微量元素和水[1]是肠外营养液的基本成分。脂类是早产儿肠外营养的重要成分，是重要的能量来源，是必需脂肪酸，必需脂肪酸缺乏可发生于出生后第1周内，最早出生后次日即可出现[2]。早期肠外营养液主要由葡萄糖、氨基酸和钙组成，不包括钠、钾、镁、磷，脂肪乳可包括在早期的配方中，或在出生当日或次日加入。

2 脂肪乳剂的选择

脂肪乳剂是一种适量等渗剂，主要由三酰甘油、磷脂组成的水包油性乳剂。主要因三酰甘油不同，脂肪乳剂也存在差异。根据脂肪酸碳链的长短将其分为短链脂肪乳(2～4个碳原子构成)、中链脂肪乳(6～12个碳原子构成)、长链脂肪乳(14～24个碳原子构成)。根据其分子中是否有双键可将脂肪酸分为饱和脂肪酸(无双键)与不饱和脂肪酸(有双键)；又根据不饱和脂肪酸中含有双键的数量分为单不饱和脂肪酸(即分子中仅含1个双键)与多不饱和脂肪酸(即分子中含有2个或以上的双键)[3]。

3 常用脂肪乳剂的类型及特点

油剂的种类有大豆油、椰子油、橄榄油和鱼油，脂肪乳的特点及致炎特性的大小由油剂的种类决定。

3.1 以大豆油为主要来源的脂肪乳剂(第1代脂肪乳剂) 脂肪酸多以不饱和、长链脂肪酸(LCT)为主，是最早应用于临床的静脉营养脂肪乳剂。优点为必需脂肪酸含量高，其缺点为必需经肉毒碱转运才能通过线粒体膜进行β氧化然后再被组织利用，而早产儿和危重婴儿肉毒碱常缺乏，因此代谢慢，半衰期长。ω-6易在肝脏中蓄积且致炎性高。高胆红素血症、出血倾向或凝血功能障碍、严重感染者应慎用[4]。

3.2 以椰子油为主要来源的脂肪乳剂(第2代脂肪乳剂) 脂肪酸以饱和脂肪酸、中链三酰甘油(MCT)为主。具有分子量小、溶解度大、半衰期较短、直接被组织代谢和快速清除的特点，无需经过肉毒碱转运而直接通过线粒体膜进行β氧化而被组织利用，因此可快速供能。MCT具有较好的血浆清除率，不易沉积于肝、肺和网状内皮系统、不易再酯化而影响脂蛋白代谢。且MCT不参与花生四烯酸的合成，对免疫系统无抑制作用。缺点为不含必需脂肪酸，大剂量可产生毒性。目前临床上应用的LCT和MCT各占50%，按重量比物理混合而成。中长链脂肪乳可快速供能、清除，还有良好的肝脏耐受性。MCT弥补LCT需要肉毒碱进入线粒体的不足，同时减少炎性递质产生、维持细胞膜正常磷脂构成等方面均优于LCT[5]。

3.3 含橄榄油和大豆油的脂肪乳剂(第3代脂肪乳剂) 主要成分为橄榄油80%，大豆油20%，使乳剂中多不饱和脂肪酸含量降至20%，橄榄油所含不饱和双键数量少，因此可避免ω-6对免疫系统的不良影响，减少机体炎性因子。单不饱和脂肪酸发挥了部分免疫调节功能，可选择性调节患儿免疫应答、维护机体免疫功能，减少炎性反应。橄榄油脂肪酸无论是单独还是混合输注，均安全、可耐受，长期使用仍能够保证正常脂肪酸水平，故更适合于危重患儿，尤其是严重感染、黄疸、严重肺疾病患儿[6]。

3.4 含ω-3鱼油脂肪乳剂(第4代脂肪乳剂) 是目前最新开发的，与人类母乳的脂肪谱类似，由大豆油、MCT、橄榄油、鱼油和维生素E按一定比例物理混合而成。提供大量单不饱和脂肪酸，是较为理想的早产儿静脉脂肪乳制剂[7]。ω-3多不饱和脂肪酸主要通过改变细胞膜上的磷脂和胆固醇的组成，改变细胞膜的流动性，通过加入鱼油后，减少炎性因子的生成。其主要是通过增加ω-3脂肪酸的含量而减少ω-6的含量，从而可以最佳调节机体免疫功能。含ω-3鱼油脂肪乳剂富含维生素E，摄入鱼油后可改变红细胞的变形性和血液的流变学，同时鱼油脂肪乳可增加ω-3多不饱和脂肪酸和磷脂的结合，保护免疫功能，故在保护组织微循环及机体免疫功能的同时可减少炎性反应和血栓的形成[6]。

4 常用脂肪乳的选择和推荐剂量

《2013年中国新生儿营养支持临床应用指南》推荐新生儿使用20%中长链脂肪乳，推荐起始剂量为1.0 g·kg-1·d-1，严重感染者可从0.5 g·kg-1·d-1开始，按0.5～1 g·kg-1·d-1的速度增加，总量不超过3 g·kg-1·d-1。中长链脂肪乳可快速供能，快速清除，有良好的肝脏耐受性，同时减少炎性递质产生、维持细胞膜正常磷脂构成等方面均优于LCT。蔡瑞宏等[8]进行一项回顾性分析，2015年3月-2016年3月对于52例早产儿给予肠外营养，发现MCT/LCT较LCT胆汁淤积率发生低。Rubin等[9]进行的随机对照试验中，给予50∶50MCT/LCT与LCT相比较，发现MCT/LCT早产儿中未结合胆红素比例显著降低。Cairns等[10]研究发现，磷脂与三酰甘油的比例(PL/TG)会影响脂肪的代谢，若PL/TG的比值较低，脂肪乳的清除率较快。脂肪乳的浓度不同则PL/TG的比值不同，脂肪乳的浓度越高PL/TG的比值越低。 Haumont等[11]报道，摄入浓度过低的脂肪乳时，可导致血清胆固醇、三酰甘油、脱辅基蛋白E的升高及磷脂的蓄积。低浓度的脂肪乳的脂质体含量较多，在提供相同能量的条件下，10%的脂肪乳提供脂质体的含量是20%的3倍，30%的10倍。摄入浓度过高的脂肪乳时，可能导致脂蛋白X(一种异常、有潜在毒性的脂蛋白)的生成。10%的脂肪乳较相同含量20%的脂肪乳产生更多的脂蛋白X，因此20%中长链脂肪乳与10%的相比较，含磷脂更低，耐受性更好，因此推荐使用高浓度的脂肪乳缓慢滴注。故国内新生儿肠外营养常使用20%的中长链脂肪乳。入院后给予肠外营养支持，选择脂肪乳剂为20%中长链脂肪乳，患儿存在感染，脂肪乳起始剂量为0.5 g·kg-1·d-1，后续逐渐增加至2 g·kg-1·d-1，共使用7 d，使用过程中患儿未出现高三酰甘油、肝功能损害。

5 使用脂肪乳剂的不良反应及监护

5.1 对肺功能的影响 早产儿静脉营养给予脂肪乳剂是否影响肺功能，目前还存在争议，部分学者认为脂肪乳剂可影响红细胞的携氧能力，使肺血管阻力增加，降低肺的顺应性，从而影响肺功能，使PO2下降[12]。Brownlee等[13]报道早产儿使用20%英脱利匹特并未发现肺功能的改变。研究表明，脏器中花生四烯酸的含量并不受亚油酸的影响，故不会改变前列腺素对血管张力的影响。必需脂肪酸缺乏时，肺流出液中去磷脂酰胆碱的含量会减少，因此补充不饱和脂肪酸可促进肺泡表面活性物质的合成[12]。

5.2 对血浆脂质的影响 目前临床上常用的脂肪乳有长链脂肪乳及中长链脂肪乳，其他剂型是在这两种脂肪乳剂的基础上经过相关处理产生。长链脂肪乳中最常用的有英脱利匹特，组成成分主要为亚油酸、油酸和亚麻酸，在体内提供必需脂肪酸，不同浓度对胆固醇的影响不同，目前认为低剂量英脱利匹特不会引起高三酰甘油、高胆固醇。有学者认为，中长链脂肪乳分子量小，可快速供能，快速清除，不会以脂肪的形式存储于体内。也有学者认为，中长链脂肪乳快速氧化为乙酰辅酶A，通过三羧酸循环促进胆固醇和脂肪酸的合成，从而影响体内胆固醇和三酰甘油的水平。故不同浓度及剂型的脂肪乳剂在体内的代谢会存在一定的差异，可能会引起低密度脂蛋白、胆固醇和长链三酰甘油的升高。

5.3 对肝功能的影响 早产儿各系统不成熟，肝脏功能发育尚未完善，白蛋白的合成能力差。脂肪乳为一种静脉用高能量肠外营养液，是一种有机阴离子，进入机体后会与胆红素竞争白蛋白结合位点，从而影响胆红素的代谢，容易导致体内胆汁淤积[14]。临床研究证明，早产儿静脉应用脂肪乳所致的高胆红素血症和需要蓝光照射的使用率与对照组相比无显著差异。

5.4 对免疫系统的影响 新生儿时期非特异性免疫和特异性免疫均不成熟，血浆中补体水平低，调理素活性低，多形核白细胞的产生和储备均少，且趋化性和吞噬能力低下。长链脂肪乳剂中ω-6脂肪酸可导致免疫抑制，促进炎性反应和内皮细胞的损伤作用，而ω-3脂肪酸的代谢产物具有抗炎作用。脂肪乳剂中脂肪酸的结构和免疫系统中淋巴细胞、多形核白细胞及单核—巨噬细胞中脂质的结构类似，所以不同类型的脂肪乳剂对机体免疫可产生不同的调节作用[14]。

5.5 对血糖的影响 由于体内存在葡萄糖—脂肪酸循环，主要通过胰岛素调节，儿童及成人血糖相对稳定，但早产儿葡萄糖—脂肪酸循环调节能力很差，短期内给予静脉脂肪乳剂并不会引起血糖变化，如果长期给予机体高浓度的长链脂肪乳剂，胰岛B细胞对葡萄糖的敏感性降低，减少胰岛素的释放，从而造成高血糖[15]。

6 药学监护

给予新生儿肠外营养支持治疗，输注脂肪乳期间需监测患儿的感染指标、凝血、肝功能和总胆固醇。对于有严重出血倾向、出凝血指标异常的重症感染者，需减少脂肪乳剂的剂量；若血浆总胆固醇>2.26 mmol/L，脂肪乳剂需减量，若总胆固醇>3.4 mmol/L，暂停使用脂肪乳剂，直至廓清；血浆间接胆红素>170 μmol/L时需减少脂肪乳剂的剂量，严重肝功能不全的患者慎用脂肪乳剂。

7 小 结

临床药师在该患儿的治疗过程中参与了早产儿肠外营养支持治疗组方中脂肪乳剂的选择和剂量的推荐，关注患者的不良反应，患儿好转后出院，在保证临床合理用药中发挥了一定作用。药师针对早产儿肠外营养组方中脂肪乳的选择结合国内外指南及相关文献给出以下建议：对于早产儿肠外营养组方中脂肪乳选择，最优的选择为鱼油脂肪乳，其次为以橄榄油为主的脂肪乳，但二者价格昂贵，在临床少见。国内临床多见脂肪乳剂为长链脂肪乳或中链脂肪乳及中长链脂肪乳，在医院常见品种中，常以20%中长链脂肪乳作为早产儿肠外营养组方中脂肪乳剂的选择，推荐剂量：起始剂量为1.0 g·kg-1·d-1，严重感染者可从0.5 g·kg-1·d-1开始，按0.5～1 g·kg-1·d-1的速度增加，总量不超过3 g·kg-1·d-1。使用本品时需测定患儿的血脂水平和肝功能，密切关注其不良反应。