血清sST2、CA125、甲状腺激素、NT-proBNP水平对慢性心力衰竭患者预后评估的临床价值

章伟平,吴晓芬

作者单位： 361026 福建省厦门市海沧医院心内科(章伟平),ICU(吴晓芬)

心力衰竭是心血管内科常见病、多发病，各种可引起心脏结构和功能改变的疾病(高血压、冠心病、心脏瓣膜病、心肌病等)均可导致心力衰竭，并促使其进展、加重。神经内分泌功能的激活是心力衰竭的中心环节。随着临床研究的深入，发现在心力衰竭的发病过程中，血液中可出现多种生物特性多样的物质，影响心力衰竭的进程，称为心力衰竭标志物。某些标志物在心力衰竭的发展过程中发生动态改变，成功监测此类标记物，可有效帮助临床评估心力衰竭的严重程度、治疗效果及预后。随着人们认识的加深，越来越多的酶、激素、生物学物质被发现可诊断、治疗心力衰竭和评估预后，其中认识最深刻、使用最普遍的是钠尿肽(BNP)，其裂解产物N端脑钠肽前体(NT-proBNP)目前被广泛应用于心力衰竭的诊断和评估预后，其他心力衰竭标志物亦被发现，如心肌纤维化指标可溶性生长刺激表达基因2蛋白(sST2)亦被认为与心力衰竭全因死亡风险增加有关[1]。研究提示，糖链抗原125(CA125)、甲状腺激素与心力衰竭密切相关[2-3]。尽管诸多心力衰竭标志物被发现，目前应用最广泛的仍是NT-proBNP，但NT-proBNP受肾脏功能影响大，处于灰色区间时指导心力衰竭的诊断不够精准等特点亦明显。本文通过检测不同慢性心力衰竭分级患者sST2、CA125等水平变化，分析sST2、CA125、甲状腺激素、NT-proBNP水平对慢性心力衰竭患者预后的评估价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2015年2月-2017年4月于厦门市海沧医院心内科住院的慢性心力衰竭患者120例作为观察对象，男62例，女58例，年龄52～90(72.02±8.08)岁，缺血性心肌病38例，扩张型心肌病12例，瓣膜性心脏病41例，高血压性心脏病29例。根据纽约心脏病学会(NYHA)分级标准分为Ⅰ～Ⅱ级组、Ⅲ级组和Ⅳ级组，每组40例。另选取我院同期健康体检者40例作为对照组，男22例，女18例，年龄45～91(70.18±10.66)岁。各组临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 各组临床资料比较

1.2 入选与排除标准 入选标准:患者均符合2014年《中国心力衰竭诊断和治疗指南》心力衰竭诊断标准，且以窦性心律为主导心律，患者知情同意。排除标准:严重肝肾功能不全、贫血、限制性心肌病、缩窄性心包炎、心源性休克、严重感染、恶性肿瘤、妊娠及哺乳期妇女、糖尿病、甲状腺疾病、高血压危象、严重快速或缓慢型心律失常及病情危重放弃治疗者。

1.3 观测指标与方法 采集清晨空腹静脉血2 ml，自然凝固30 min，离心分离(3 000 r/min)，取血清在-80 ℃下保存待检。酶联免疫吸附法(ELISA)检测血sST2水平，电化学发光法检测游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、促甲状腺激素(TSH)、CA125、NT-proBNP水平。sST2检测试剂购于广州雅怡生物科技有限公司,严格按说明书规范进行操作。比较各组sST2、CA125、FT3、FT4、TSH、NT-proBNP水平。慢性心力衰竭患者住院期间严格按照2014年《中国心力衰竭诊断和治疗指南》规范治疗，心功能I级、病情稳定后出院。以出院当天为观察起点，采取电话、门诊随诊方式随访1年，期间患者坚持规范化服药，随访终点为患者因心力衰竭加重再次入院或心源性死亡。根据终点事件发生与否分为A组(有终点事件)和B组(无终点事件)。比较A组、B组1年前出院当天血sST2、CA125、FT3、FT4、TSH、NT-proBNP水平，分析影响慢性心力衰竭患者预后的因素及其对慢性心力衰竭患者预后评估的临床价值。

2 结 果

2.1 各组sST2、CA125、NT-proBNP、FT3、FT4、TSH水平比较 慢性心力衰竭患者血清sST2、CA125、NT-proBNP水平均高于对照组(P<0.05)，且随着心功能级别的升高，sST2、CA125、NT-proBNP水平逐渐升高(P<0.01)；慢性心力衰竭患者血清FT3水平均低于对照组(P<0.05)，且随着心功能级别的升高，FT3水平逐渐降低(P<0.01)；各组血清FT4、TSH水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 各组sST2、CA125、NT-proBNP、FT3、FT4、TSH水平比较

2.2 随访终点事件比较 随访1年，120例慢性心力衰竭患者全部完成随访。随访过程中因心功能不全加重、活动耐量下降、心功能Ⅱ～Ⅳ级再次住院52例，因心功能恶化死亡2例；无终点事件(心功能稳定、无明显气喘等症状，仍坚持门诊随诊)66例。根据是否因心源性死亡或心功能加重再住院分为A组(有终点事件)54例和B组(无终点事件)66例。A组患者1年前出院当天心功能Ⅰ～Ⅱ级15例，心功能Ⅲ级17例，心功能Ⅳ级22例；B组患者1年前出院当天心功能Ⅰ～Ⅱ级25例，心功能Ⅲ级23例，心功能Ⅳ级18例。A组和B组FT4、TSH水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，A组sST2、CA125、NT-proBNP水平均高于B组(P<0.01)，FT3水平低于B组(P<0.01)。见表3。

表3 A组和B组sST2、CA125、NT-proBNP、FT3、FT4、TSH水平比较

2.3 影响慢性心力衰竭预后的多因素Logistic回归分析 将有无终点事件设置为因变量，血清sST2、CA125、NT-proBNP、FT3水平为协变量，使用二分类多因素Logistic回归分析显示:四个协变量对慢性心力衰竭预后有独立预测意义(P<0.05)。见表4。

表4 影响慢性心力衰竭预后的Logistic多因素回归分析

2.4 不同标志物对慢性心力衰竭预后判断的ROC曲线 FT3对慢性心力衰竭预后判断的ROC曲线下面积(AUC=0.905)最高，其次为sST2(AUC=0.857),均高于NT-proBNP(AUC=0.812)，CA125曲线下面积最小(AUC=0.785)。FT3的cut-off值为3.25 pmol/L，灵敏度为90.9%，特异度为75.9%；NT-proBNP的cut-off值为3 053.5 ng/ml，灵敏度为75.9%，特异度为77.3%。见图1。

图1 sST2、CA125、FT3、NT-proBNP ROC曲线

2.5 不同标志物联合检测对慢性心力衰竭预后判断价值比较 经Logistic回归得出预测概率值后，再对相应概率值作ROC曲线发现，sST2联合FT3检测的ROC曲线面积(AUC=0.955)高于FT3联合NT-proBNP(AUC=0.93)、sST2联合CA125(AUC=0.914)、sST2联合NT-proBNP(AUC=0.905)及单独检测NT-proBNP(AUC=0.812)。不同指标联合检测均高于NT-proBNP单独检测，可更好预测慢性心力衰竭预后，且sST2联合FT3检测较其他指标联合方式更能有效评估慢性心力衰竭预后。见图2。

图2 联合检测及NT-proBNP单独检测ROC曲线

3 讨 论

目前国内外指南均充分肯定NT-proBNP在心力衰竭的诊断、疗效评估及预后中的价值，被广泛应用于临床。心力衰竭病理生理机制复杂，不同发展阶段体内多种生物化学物质的水平变化可影响其发展进程，且与心力衰竭发生密切联系，在冠心病、心肌病等除疾病中扮演重要角色，如传统标志物肌钙蛋白在冠心病心肌梗死中作为一种重要标记物，在心力衰竭、心肌炎病程中有不同水平的体现。虽然NT-proBNP在心力衰竭的诊断、治疗评估和预后中的作用意义重大，但积极寻找和探索其他对心力衰竭预后更敏感和特异的标志物弥补临床手段的相对匮乏同样重要。

ST2基因是白细胞介素-1受体家族成员之一，该基因表达两种蛋白产物:一种带有跨膜结构，称为跨模型ST2(ST2L)，另一种可分泌到细胞外，称为可溶性型ST2(sST2)。研究发现ST2可由心脏成纤维细胞和心肌细胞表达，是生物机械应力诱导产生的一种心肌蛋白，广泛存在心力衰竭患者血清中。国内外对其研究较多，ST2对心力衰竭预后评估的价值受到人们关注。Barbarash等[4]研究认为ST2对心力衰竭预后的价值已超越其他传统方法。CA125是1981年由Bast等从上皮性卵巢癌抗原检测出可被单克隆抗体OC125结合的糖蛋白，来源于胚胎发育期体腔上皮，最常见于上皮性卵巢肿瘤患者的血清。研究发现，血清CA125水平与心力衰竭的严重程度相关[2]。甲状腺激素影响生长发育、组织分化、物质代谢等，研究认为，甲状腺激素在心力衰竭患者体内有异常变化，可能与心力衰竭时营养物质缺乏、甲状腺激素受体改变、组织缺氧、T4脱碘障碍等机制有关[5-6]。

本研究发现，慢性心力衰竭患者血清FT3水平下降，且随着心功能分级的升高，下降越明显，但尚未发现FT4水平下降，这与部分研究[7]不符，考虑与样本量、检测试剂和方法有关。本研究的不足之处在于未引入心脏彩超学有关心力衰竭的参数，如左室射血分数、左室舒张末期内径等，且未进一步探讨射血分数保留和射血分数下降心力衰竭患者血清标志物的水平变化；胸腔积液患者血清CA125水平或许有不同变化，而心力衰竭患者易产生胸腔积液，故如果对心力衰竭合并胸腔积液患者进行分层分析CA125对心力衰竭预后评估的作用，或许会有更多发现[8-9]。

本研究的创新之处在于同时联合临床常见的生化标志物(CA125、NT-proBNP、TSH)，并引入研究较热门的sST2共同评估慢性心力衰竭的预后，这在国内尚不多见。研究发现，除NT-proBNP有较好的心力衰竭预后评估价值(AUC=0.812)外，其他标志物及标志物联合检测对心力衰竭预后评估优于传统的NT-proBNP检测。sST2联合FT3或FT3联合NT-proBNP检测对心力衰竭预后判断价值均优于单独NT-proBNP检测[10]。结合sST2检测在我国的应用现状及普及率不高等原因，虽然ROC曲线面积小于sST2联合FT3检测,但FT3联合NT-proBNP的ROC曲线面积仍优于NT-proBNP单独检测，且临床FT3检测简单、快速，临床应用广泛，人们完全可以采用与NT-proBNP联合评估慢性心力衰竭的预后，为临床慢性心力衰竭的治疗提供指导作用。