精蛋白锌重组人胰岛素联合门冬胰岛素治疗妊娠期糖尿病的疗效及对血清Hcy、TNF-α、IL-6、CRP的影响

梁 菲，王 瑜，武海英

(河南省人民医院，郑州大学人民医院，河南大学人民医院妇产科,郑州 450000)

妊娠前机体糖代谢正常，妊娠期才出现的糖尿病，被称为妊娠期糖尿病[1]。主要是由于机体妊娠后糖代谢出现异常所致，为妊娠期常见并发症之一。妊娠期糖尿病的发生主要由妊娠后胰岛素分泌相对不足、葡萄糖需求量及胰岛素抵抗增加引起[2]。高龄孕妇、不良孕产史、妊娠期高血压以及糖尿病家族史等，均可增加本病患病风险。本病预后相对较差，妊娠期易引起流产、新生儿低血糖、羊水过多、妊娠期高血压疾病以及复发妊娠期糖尿病等多种并发症，严重影响患者及其胎儿生命健康。有研究表明[3]，本病50%以上患者在妊娠结束后的10～20年最终会发展成为2型糖尿病。目前国内外主要采用胰岛素及口服降糖药治疗妊娠期糖尿病，其中胰岛素治疗为首选药物治疗方案。门冬胰岛素作为临床常用胰岛素用于治疗妊娠期糖尿病较为广泛[4]，但是单一使用效果欠佳。精蛋白锌重组人胰岛素为临床治疗妊娠期糖尿病常用药物，且临床证实其降血糖效果明显[5]。故本研究采用精蛋白锌重组人胰岛素联合门冬胰岛素治疗娠期糖尿病，并观察其疗效及对患者白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院妇产科2018年8月～2019年11月收治的80例妊娠期糖尿病患者，按照随机数字表法分为研究组和对照组，每组40例。其中，对照组：年龄23～36岁，平均年龄(28.74±3.25)岁；孕周25～38周，平均孕周(32.46±2.37)周。研究组：年龄22～37岁，平均年龄(28.43±3.21)岁；孕周25～37周，平均孕周(32.53±2.38)周。两组年龄、孕周等一般资料比较无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。本研究所用方法符合《赫尔辛基宣言》，且经本院伦理委员会审核、批准后实施(伦理批件编号：20171011)。

纳入标准：① 与美国妇产科医师学会《妊娠期糖尿病指南(2017)》[6]相关诊断标准相符：未被诊断过糖尿病，于妊娠24～28周，口服75 g口服葡萄糖耐量试验，空腹、餐后1 h和2 h血糖分别为5.1、10.0和8.5 mmol，其中一项达标或超过标准值即可确诊。② 确认为单胎妊娠。③ 妊娠前体重指数为22～26 kg/m2。④ 患者及其家属自愿签署知情同意书。

排除标准：① 妊娠前患有糖尿病或糖耐量相关异常的疾病。② 合并其他肝肾功能不全或障碍。③ 合并其他妊娠并发症。④ 对本研究使用药物过敏。

1.2 治疗方法

所有纳入患者入院后均给予运动疗法、饮食控制，对照组在此基础上给予门冬胰岛素注射液[诺和锐, 诺和诺德(中国)制药有限公司, 国药准字S20153001,批号20200220,规格3 ml∶300单位]皮下注射，起始剂量0.2～0.3 U/(kg·d)，根据患者病情决定其注射次数，一般于餐后注射，药量根据病情增减,治疗至胎儿娩出。研究组在前者基础上给予精蛋白锌重组人胰岛素混合注射液(礼来苏州制药有限公司，国药准字J20170018，规格3 ml∶300单位)皮下注射，于睡前注射。起始剂量根据患者体征及空腹血糖水平决定，治疗至胎儿娩出。

1.3 观察指标

① 观察并比较两组治疗总有效率，判定标准：显效，治疗后患者临床症状基本消失，血糖明显下降；有效，治疗后患者临床症状改善，血糖下降；无效，治疗后患者临床症状及血糖水平无改善。② 比较两组治疗前后血糖水平，分别于治疗前后早9∶00之前抽取患者空腹血检测空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、糖化血红蛋白(glycated hemoglobin,GHb)、餐后2 h血糖(2-hour postprandial blood glucose,2hPG)水平。③ 比较治疗前后血清胱抑素C(cystatinc, CysC)及Hcy水平，采集患者空腹血通过免疫比浊法检测血清CysC及Hcy水平。④ 比较两组治疗前后血清炎性细胞因子水平，分别于治疗前后检测患者血清TNF-α、IL-6和CRP水平。⑤ 比较治疗后两组产妇及新生儿并发症发生情况，其中产妇并发症包括早产、低血糖、羊水过多、剖宫产等4项内容；新生儿并发症包括巨大儿、新生儿黄疸、新生儿呼吸窘迫及新生儿低血糖等4项内容。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 两组治疗后总有效率

研究组治疗总有效率(92.50%)高于对照组(70.00%，P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗总有效率比较n=40，n(%)

2.2 两组治疗前后血糖水平比较

两组治疗前GHb、FBG和2hPG水平比较无统计学差异(P>0.05)；治疗后两组较治疗前均降低(P<0.05)，且研究组低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后血糖水平比较

2.3 两组治疗前后血清Hcy和CysC水平比较

两组治疗前血清Hcy和CysC水平比较无统计学差异(P>0.05)。治疗后两组较治疗前均降低(P<0.05)，且研究组低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后血清Hcy和CysC水平比较

2.4 两组治疗前后血清炎性细胞因子水平比较

两组治疗前血清TNF-α、IL-6和CRP水平比较无统计学差异(P>0.05)，两组治疗后较治疗前均降低(P<0.05)，且研究组低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组血清炎性因子水平比较

2.5 两组治疗后产妇并发症及新生儿并发症发生情况比较

治疗后，研究组产妇并发症及新生儿并发症总发生率(15.00%和12.50%)低于对照组(37.50%和40.00%，P<0.05)。见表5和表6。

表5 两组治疗产妇并发症情况比较 n=40,n(%)

3 讨论

妊娠期糖尿病是妇产科常见的妊娠并发症之一[7]，常发生于妊娠中晚期，随着其诊断标准的改变，本病发病率明显上升。本病诱因及发病机制较多，目前尚未完全明确。妊娠期糖尿病可导致多种并发症[8]，如新生儿呼吸窘迫、新生儿黄疸及妊娠高血压等，且本病对产妇及新生儿影响程度与糖尿病病情严重程度及血糖控制水平成正比。另外妊娠期糖尿病患者分娩后血糖可恢复正常，但有研究数据表明[9]，多数患者子代患肥胖、糖尿病及心血管疾病风险较高，对患者及其家庭影响极大。故如何更好地控制妊娠期糖尿病患者病情是当前研究的一项重要内容。

目前临床主要以减少并发症、降低围生儿死亡率及将血糖维持在正常水平为治疗原则。门冬胰岛素是临床治疗糖尿病常用药物[10]，通过代替人胰岛素氨基酸链B28位的脯氨酸，使其形成六聚体的倾向，与可溶性人胰岛素相比，门冬胰岛素皮下吸收速度更快，起效较快。同时门冬胰岛素持续时间较短，单一用药效果有待提高。而精蛋白锌重组人胰岛素为临床广泛应用的降糖药物，在胰岛素中添加了鱼精蛋白，可延缓胰岛素的吸收，作用时间相对较长。本研究结果显示，研究组治疗总有效率(90.00%)高于对照组(67.50%)。提示精蛋白锌重组人胰岛素联合门冬胰岛素疗效较好。

FBG水平较为恒定，为检测糖尿病最常用的指标，可反映胰岛B细胞功能，且能够表示基础胰岛素的分泌功能；进餐后机体胰岛素分泌增多，血糖浓度升高，但大多在一定范围内波动；2hPG是当前临床诊断糖尿病的指标之一；GHb由红细胞中的糖类与血红蛋白结合而成，血糖与血红蛋白接触时间及血糖浓度决定其水平高低，不受是否使用胰岛素、抽血时间、是否空腹等因素影响，可有效反映患者3个月内血糖控制情况，是诊断和监测糖尿病的重要方法，也是衡量血糖控制情况的金标准。故GHb、FBG和2hPG水平可评估糖尿病控制情况[11]。本研究结果显示，治疗后两组GHb、FBG和2hPG水平较治疗前均降低，且研究组低于对照组，提示精蛋白锌重组人胰岛素联合门冬胰岛素可有效降低患者血糖水平。

Hcy是由蛋氨酸及半胱氨酸产生，可在机体内被分解以维持其较低浓度，Hcy浓度升高可降低胰岛素敏感性[12]，而CysC是由核细胞产生，可促进机体分泌Hcy，促进炎性因子表达，故Hcy及CysC水平较高表明机体胰岛素敏感性降低[13]。有研究表明[14]，糖尿病的发生与机体炎症反应密切相关，血清炎性因子CRP在机体感染时其水平升高，清除机体内入侵的病原微生物和坏死、凋亡的细胞，在机体免疫过程中起重要作用，且其可诱导机体进行胰岛素抵抗。TNF-α是一种多功效的细胞因子，可调节炎症、细胞毒性，干扰传导胰岛素信号，进而导致胰岛素抵抗的发生。IL-6主要由淋巴细胞和成纤维细胞产生，可调节免疫和炎症反应，低剂量的IL-6可刺激胰岛素的分泌，降低血糖；高剂量的IL-6可破坏胰岛B细胞，降低胰岛素的分泌，从而导致血糖升高，故妊娠期糖尿病的发生与血清CRP、TNF-α和IL-6水平呈正相关[15]。本研究结果显示，治疗后两组患者血清TNF-α、IL-6、CRP、CysC和Hcy水平低于治疗前，且研究组低于对照组，提示精蛋白锌重组人胰岛素联合门冬胰岛素可有效调节患者炎性因子及血清CysC和Hcy水平。另外，本研究还发现，研究组产妇及新生儿并发症发生率(15.00%和12.50%)低于对照组(37.50%和40.00%)。表明精蛋白锌重组人胰岛素注射液联合门冬胰岛素治疗妊娠期糖尿病可降低产妇及新生儿并发症发生率。

综上所述，精蛋白锌重组人胰岛素联合门冬胰岛素治疗妊娠期糖尿病效果较好，可有效降低血糖及血清CysC和Hcy水平，调节血清炎性因子，降低产妇及新生儿并发症发生率，且安全有效。本研究在长期预后方面研究不足，故尚不清楚两药联合对长期预后效果。