氟比洛芬酯复合小剂量芬太尼在腹部手术PCIA中的应用

梁玉柱，张 琳

(1 南阳市中心医院麻醉科，南阳 473000；2 河南省人民医院麻醉与围术期医学科，郑州 450003)

麻醉作为手术治疗中较为关键的环节，对于促进手术成功、减少患者疼痛有重要价值。随着医学技术的进步，更多患者需要进行外科手术治疗，其中以全身麻醉下腹部手术较为多见[1]。气管插管全身麻醉虽然可以帮助患者减轻手术痛苦，但并不能很好地缓解术后疼痛[2]。目前,临床对于患者腹部手术后引起的疼痛通常采取阿片类药物进行静脉自控镇痛(PCIA)，芬太尼作为临床上较为常见的阿片类药物，对于腹部手术后PCIA有着较好的效果[3]。但随着临床应用的普及，芬太尼被发现存在较多的不良反应，可能影响到患者术后恢复，因此需要一种合理的术后PCIA方案来帮助患者缓解疼痛、加快术后恢复。而氟比洛芬酯作为氟比洛芬前体药物，有着起效快、作用时间长、不良反应少等特点，但存在“封顶效应”[4]。随着人们对临床术后疼痛机制的认识不断深入，多模式和平衡镇痛的概念越来越受到大家的重视，将两药进行联合使用，可能会改善患者术后镇痛的效果[5]。本研究选取80例在本院行腹部手术患者作为研究对象，探讨氟比洛芬酯复合小剂量芬太尼在腹部手术PCIA中的应用。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年11月～2019年11月在本院行腹部手术的80例患者作为研究对象，按照随机数字表法随机分为观察组和对照组，每组40例。比较两组患者性别、年龄、身体质量指数(BMI)、手术部位、美国麻醉药师协会(ASA)[6]分级等一般资料，无统计学差异(P>0.05)，具有可比性，两组患者一般资料见表1。本研究经本院伦理委员会审核并批准实行。

表1 两组患者一般资料比较 n=40

纳入标准：① 参照《腹部手术学》[7]标准，符合相关腹部手术指征者。② 38～65岁患者。③ ASA分级为Ⅰ～Ⅲ级者。④ 患者及其家属知情并签署知情同意书。

排除标准：① 心、肝、肾功能经检查存在明显异常者。② 既往存在消化道溃疡病史者。③ 哮喘患者。④ 因恶性肿瘤行腹部手术者。⑤ 术前1周内服用抗凝血类、抗抑郁类或镇静类药物者。

1.2 治疗方法

麻醉方法：① 患者术前12 h禁饮食并进行常规检查，进入手术室后对患者心率、血压、血氧饱和度进行实时监测。建立静脉通路后，采取静脉麻醉联合气管插管，气管插管连接呼吸机辅助通气，麻醉诱导采用咪达唑仑注射液(宜昌人福药业有限责任公司，国药准字H20067040，规格2 ml∶2 mg)300 μg/kg+枸橼酸芬太尼注射液(宜昌人福药业有限责任公司，国药准字H20003688，规格10 ml∶0.5 mg)3 μg/kg+依托咪酯注射液(江苏恩华药业股份有限公司，国药准字H32022992，规格10 ml∶20 mg)200 μg/kg。② 术中持续泵注依托咪酯注射液8～12 μg/(kg·min)+注射用盐酸瑞芬太尼(宜昌人福药业有限责任公司，国药准字H20030197，规格为按C20H28N2O5计1 mg)0.2～0.4 μg/(kg·min)，且不追加芬太尼注射液；手术结束前10 min均静脉注射盐酸阿扎司琼氯化钠注射液(辰欣药业股份有限公司，国药准字H20050350，规格50 ml∶盐酸阿扎司琼 10 mg 与氯化钠0.45 g)10 mg；术中根据基础需求量、禁食缺少量及麻醉引起的体液改变对手术引起的失血、失液量进行补充。③ 术后PCIA：两组手术结束后均静脉注射负荷剂量枸橼酸芬太尼注射液50 μg后再连接PCIA泵，对照组泵内药物为枸橼酸芬太尼注射液1.0 mg+0.9%氯化钠溶液(陕西省康乐制药厂，国药准字H20123029，规格500 ml∶4.5 g)至100 ml，观察组泵内药物为氟比洛芬酯注射液(北京泰德制药股份有限公司，国药准字H20041508，规格5 ml∶50 mg)100 mg+枸橼酸芬太尼注射液0.5 mg+0.9%氯化钠溶液至100 ml，PCIA采用Abbott静脉电子镇痛泵(美国雅培公司)，持续输注量为2 ml/h，单次按压剂量为0.5 ml，锁定时间为15 min。

1.3 观察指标

① 比较两组患者术后首次排气时间、PCIA泵按压次数、首次下床时间、疼痛缓解时间、住院时间；疼痛缓解参照视觉模拟评分(VAS)[8]，将VAS≤2分定义为疼痛缓解，VAS评分采用10 cm可滑动游标尺作评估工具，得分越高表明患者疼痛感越明显。无疼痛，0分；剧烈疼痛，10分。② 分别比较两组患者术后2 h(T1)、12 h(T2)和48 h(T3)VAS评分及Ramsay镇静评分(RSS)[9]。RSS评分为7级评分法，分数越高表明患者镇静效果越好(如0分，焦躁不安；6分，嗜睡、呼唤不醒)。③ 比较两组患者T1、T2和T3时疼痛及免疫抑制因子水平，抽取患者不同时段静脉血3 ml，采取酶联免疫吸附法检测血清前列腺素E2(PGE2)、P物质(SP)、白细胞介素6(IL-6)水平。使用450全自动生化检测仪(美国BioRad公司)；酶联免疫吸附试剂盒(上海联硕生物科技有限公司)。④ 比较两组患者镇痛期间不良反应发生情况。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组术后一般指标比较

观察组PCIA泵按压次数低于对照组，有统计学差异(P<0.05)；比较两组首次排气时间、首次下床时间、疼痛缓解时间、出院时间，无统计学差异(P>0.05)。见表2。

表2 两组术后一般指标比较

2.2 两组术后不同时间段镇痛评分比较

两组VAS和RSS评分组内比较T2>T1>T3，有统计学差异(P<0.05)；两组VAS和RSS评分各时间段组间比较，无统计学差异(P>0.05)。见表3。

表3 两组术后不同时间段镇痛评分比较 分

2.3 两组术后不同时间段疼痛及免疫抑制因子水平比较

两组PGE2、SP和IL-6水平组内比较T2>T1>T3，有统计学差异(P<0.05)；观察组T2和T3的 IL-6 水平低于对照组，有统计学差异(P<0.05)。见表4。

表4 两组术后不同时间段疼痛及免疫抑制因子水平比较

2.4 两组镇痛期间不良反应发生情况比较

观察组不良反应总发生率(12.50%)低于对照组(32.50%)，有统计学差异(P<0.05)。见表5。

表5 两组镇痛期间不良反应发生情况比较 n=40,n(%)

3 讨论

虽然麻醉能在一定程度上缓解手术给患者带来的痛苦，但作为机体对组织损伤产生的一种复杂生理反应，术后疼痛会引起机体产生心动过速、出汗、面赤、紧张等一系列不良应激反应，从而导致术后并发症的发生，严重影响患者术后恢复[10]。自1984年PCIA法在美国被有效应用后开始在临床普及，该法让患者通过PCIA泵进行自我控制给药，使镇痛药物个性化地、适量地输注到患者体内，从而发挥较长的镇痛作用时间，具有镇痛效果可靠、用药个性化等特点[11]。目前关于氟比洛芬酯复合芬太尼用于手术后PCIA的研究是当前的热点话题，较理想的平衡镇痛，即将2种不同作用机制的药物进行配合，从而使得镇痛效果在改善的同时，使不良反应更少。但缺少具体机制及对手术应激指标改善作用的相关报告。因此本研究创新性观察两组患者手术不同时间段疼痛因子及炎症指标，探讨氟比洛芬酯复合小剂量芬太尼的作用机制，为未来临床应用提供新依据。

本研究结果显示，观察组PCIA泵按压次数低于对照组，比较两组首次排气时间、首次下床时间、疼痛缓解时间、出院时间无明显差异，提示氟比洛芬酯复合小剂量芬太尼不仅不会增加患者术后恢复时间，而且还能在一定程度上减少PCIA泵按压次数。芬太尼作为阿片受体激动剂，能作用于脑内和脊髓内μ受体，具有很强的亲和力，在注射1 min后即能发挥药效，并在4 min后达到高峰，维持30～60 min，消除半衰期约为3.7 h。氟比洛芬酯给药5 min后能水解为氟比洛芬，并在给药6～7 min达到高峰期，半衰期长达5.6 h，因此联合小剂量芬太尼后能维持更长时间的镇痛效果，同时可以减少按压次数[12]。芬太尼具有溶脂性高、起效快、分布迅速等特点，能通过作用于μ受体来降低中枢神经系统对伤害性刺激的反应，从而发挥镇痛效果，氟比洛芬酯则是通过抑制环氧合酶，减少前列腺素合成，从而实现减少神经末梢伤害性感受和疼痛知觉，两药可通过不同作用机制实现镇痛效果，因此不会影响患者术后恢复。这与陆叶等[13]关于氟比洛芬酯复合小剂量芬太尼应用于胆囊切除术后镇痛效果的描述一致。

两组VAS和RSS评分组内比较T2>T1>T3，各时间段组间比较无统计学差异，提示氟比洛芬酯复合小剂量芬太尼镇痛效果不低于普通剂量芬太尼单独使用的效果。患者术后疼痛包括静息状态下手术伤口引起的疼痛和咳嗽引起的内脏疼痛，患者咳嗽时对腹壁切口处组织产生的拉力增强、腹压增加，因而会加大对切口部位的刺激；患者在咳嗽的同时还会牵动胃肠道运动，通过内脏传入神经纤维引发疼痛。氟比洛芬酯作为一种新型的非甾体抗炎药，由脂微球和其包裹的氟比洛芬组成，高度的靶向性使其在羧基酯酶作用下迅速水解，使其中的氟比洛芬能高度聚集于手术切口及炎症部位，进而通过外周及中枢抑制环氧化酶活性，减少前列腺素合成，使患者疼痛感减轻，因此只需配合小剂量芬太尼即可实现和普通剂量芬太尼相当的镇痛效果[14]。

两组PGE2、SP和IL-6水平组内比较T2>T1>T3，观察组T2和T3的IL-6水平低于对照组，提示氟比洛芬酯复合小剂量芬太尼不仅能有效地影响疼痛因子水平，而且能较好地改善患者术后免疫抑制功能。既往临床研究多对氟比洛芬酯复合小剂量芬太尼用于腹部手术的镇痛效果及安全性进行报道，但大多忽视其对于疼痛因子及炎性因子分泌抑制机制。本研究发现其对PGE2、SP和IL-6水平均有一定程度的抑制，且对于IL-6的抑制更为明显，表明其可能是通过增强抗炎效果来发挥镇痛作用。手术作为一种机械性刺激使机体和组织受到创伤，导致组织细胞释放大量的炎性致痛物质(如前列腺素、缓激肽等)，这些物质能激活感受器产生痛觉，并造成中枢敏感化，使得机体对疼痛的反应强度增加。损伤刺激引起外周神经细胞轴突中胞浆逆向流动时则会导致SP从神经末梢被释放、血管通透性增高、组织发生水肿、诱导环氧合酶2的产生并增加PGE2水平，而PGE2能直接增强感受器兴奋性，降低神经兴奋阈值，增强机体对疼痛的敏感，表明两种方案对患者疼痛因子的抑制作用相当，但对于免疫抑制方面存在一定差距[15]。IL-6由T淋巴细胞、B淋巴细胞、单核细胞等合成和分泌，在机体免疫防御和炎症损伤反应中起了重要的调节作用，而氟比洛芬酯能通过抑制环氧化酶的活性减少前列腺素和环腺苷酸合成并抑制核因子kB的活化，经过脂微球包裹使药物靶向性聚集于炎症部位，进而跨越细胞膜，促进包裹药物的吸收，使得IL-6的生成被抑制，从而改善患者术后机体的炎症因子水平。

观察组不良反应总发生率(12.50%)低于对照组(32.50%)，提示氟比洛芬酯复合小剂量芬太尼不良反应比单一普通剂量芬太尼不良反应更轻。芬太尼作为催吐化学受体触发带的受体兴奋介质，能引起机体延髓呕吐中枢兴奋，引起呕吐的同时还能引起小肠释放5-羟色胺，使μ受体兴奋并作用于孤束核和中枢极后区引起呕吐，还能通过降低中枢对CO2的反应性而引发呼吸抑制，因此需要减少芬太尼剂量来减少不良反应产生。氟比洛芬酯不仅具有靶向性，能将药物靶向聚集于切口及炎症部位处，还能借助脂微球做载体避免对胃肠道的刺激，无中枢抑制作用，不良反应更轻。这与李查兵等[16]关于氟比洛芬酯复合小剂量芬太尼用于开胸手术后镇痛的研究相符。

综上所述，氟比洛芬酯复合小剂量芬太尼用于腹部手术后PCIA，能较好地改善患者术后机体免疫能力、减少PCIA泵按压次数和不良反应，且拥有和单一普通剂量芬太尼同等的镇痛效果，值得临床推广。