卵巢高级别浆液性腺癌术后化疗后脑转移1例

许 慧，杨慧敏，陶 敏，孙 青

(皖南医学院第一附属医院弋矶山医院妇产科，安徽 芜湖 241000)

1 临床病例

患者女，52岁，因“下腹痛1月余，检查发现卵巢囊肿20余天”于2019-05-23收入院。患者既往体健，G2P2，顺产，围绝经期，停经2月。妇检：外阴：已婚式；阴道：畅；宫颈：光；宫体：前位，常大，压痛(+)；附件：左侧附件区触及一大小约6 cm的包块，活动度欠佳，压痛(+)，右附件区(-)。术前辅助检查：妇科超声示子宫内膜5 mm，左侧附件区见1个不规则囊性包块，约87 mm×45 mm，右侧附件区未见明显异常，子宫直肠陷窝可见少量液性无回声区，深度约10 mm。糖类抗原125(CA125)示：>1000.0 u/mL，全腹CT示：(1)盆腔内子宫两旁囊实性占位，腹盆腔少量积液，腹膜、网膜及部分系膜较广泛增厚，不排除卵巢囊腺癌并形成腹膜假性黏液瘤可能；(2)肝右叶囊肿。控制炎症后，排除手术禁忌行剖腹探查术，术中腹盆腔内见淡血性腹水约500 mL，腹膜广泛增厚，表面可及散在粟粒样结节，大网膜内可见多发粟粒样结节，部分大网膜呈饼状，大小约7 cm×10 cm，粘连于子宫后方及乙状结肠表面，分离粘连后见子宫前位，常大，表面未见明显病灶，双侧附件表面可见散在结节，双侧卵巢及输卵管大小接近正常，与大网膜粘连处乙状结肠表面可见大小约2 cm×3 cm病灶，较表浅。肝脾阑尾表面未见明显病灶，右侧膈顶腹膜可见散在粟粒样结节，较小，腹主动脉旁、盆腔未见明显肿大淋巴结，切除双附件及部分网膜组织送快速病理示：大网膜组织中见低分化腺癌组织；左侧输卵管及卵巢组织未见癌累及；具体组织学类型待常规及免疫组化标记结果。右附件镜检为纤维结缔组织中见少量腺癌组织，未见明确输卵管及卵巢组织。请外科医师上台探查肠管及胃，未及明显病灶。遂行全子宫、大网膜、阑尾切除+乙状结肠表面肿块切除术。术毕检查基本无肉眼病灶残留，术中出血500 mL。术后诊断：双卵巢低分化腺癌ⅢC期。术后病理示：(1)(全子宫+大网膜+阑尾)宫体、宫颈管、宫颈及左右宫旁均未见癌组织累及；送检(大网膜)及阑尾周围软组织见癌累及，脉管内见癌栓。(2)子宫肌壁间见平滑肌瘤2枚，直径均约0.5 cm。(3)(左侧附件+大网膜结节+右附件)左侧卵巢及大网膜组织中见低分化腺癌组织；(左侧)输卵管组织见癌组织；(右侧)输卵管及卵巢组织未见癌组织；免疫组化标记结果：癌细胞EMA(+)，CK7(+)，CA125(+)，p53(90%，+)，E-cadherin(乳头外缘，-)，Ki-67(80%，+)；结合形态学诊为(左侧附件及大网膜)高级别浆液性癌，部分呈微乳头样生长。修正诊断：左卵巢高级别浆液性腺癌ⅢC期。术后分四期行紫杉醇+顺铂静脉腹腔联合化疗和紫杉醇+卡铂静脉化疗。化疗后辅助检查血CA125均在正常范围。患者术后1年出现头痛，头晕等临床症状，无恶心呕吐等不适，无其他不适主诉。辅助检查示CA125：61.8 u/mL。盆腔CT未见癌灶复发。头颅MRI增强扫描：脑干、两侧小脑半球、右侧额顶交界处及左侧颞叶见多发环状、结节状强化影。诊断意见：脑内多发异常强化影，倾向转移。临床诊断为卵巢癌术后脑转移。2020-06-03、2020-06-29、2020-07-21行贝伐珠单抗+白蛋白紫杉醇+顺铂联合治疗，头痛症状缓解。2020-08-10放疗疗程终。2020-10-19查CA125：7.4 u/mL，现患者一般情况可。

图1 术后患者CA125变化情况

图2 2020年06月04日头颅CT

2 讨论

卵巢癌是妇科死亡率最高的恶性肿瘤,卵巢癌约占女性所有恶性肿瘤的2.5%，其死亡率在所有癌症相关死亡中占近5%[1]。卵巢癌高死亡率多数诊断延迟导致，由于缺乏特异性症状，75%以上的患者在诊断时被诊断为晚期，只有15%在诊断时被诊断为早期。最重要的预后因素除了组织学类型外是癌症的分期，是因为在诊断同时，超过60%的患者已经转移到其他组织[2]。脑转移通常起源于肺癌、乳腺癌或恶性黑色素瘤，很少发生于卵巢癌。在卵巢癌中，肿瘤通常倾向于转移到盆腔、腹腔、子宫、输卵管、肺、肝等部位，而脑部为罕见部位，仅占所有卵巢癌的1%～2%[3]。对妇科恶性肿瘤中脑转移患者的临床病理特征、管理模式和生存期的研究表明。脑转移患者通常表现为癫痫、跌倒、头痛和或无力[4]。

在诊疗技术提高和化疗方案增多后，使得卵巢癌患者生存率增加。虽然对脑转移的评估不是卵巢癌常规检查的一部分，但任何神经症状或体征的出现都提示应进行脑成像。治疗应根据疾病的部位和程度进行个体化，通常包括手术、放疗和化疗的综合治疗[5]。卵巢癌脑转移患者的罕见性和低发病率使得对最佳治疗方法得出明确结论或达成共识具有挑战性。大脑仍然是复杂的血脑屏障结构的避难所，限制了药物的渗透，造成了治疗问题。治疗策略仍有争议，其有效性需要进一步评估。卵巢癌脑转移的预测因子及预后因素仍有许多未知之处。目前缺乏可靠的、以多中心人群为基础的卵巢癌脑转移发病率系列研究[6]。管理方法包括多种方式，根据临床情况，联合手术切除、全脑放射治疗(WBRT)加或不加化疗、或立体定向放射手术(SRS)/伽玛刀放射外科(GKRS)的生存率最高。对于较小的病灶，SRS局部治疗，对于有症状的占位性病灶，不论有无WBRT，手术切除都是治疗标准。在最近发表的10年治疗妇科肿瘤脑转移的经验中，SRS和低分割立体定向放射治疗(SRT)是安全合理的治疗方案[7]。卵巢癌脑转移患者的治疗方法有手术、全脑放疗、立体定向放疗等多种方式。手术和放射治疗的结合比单纯的单一治疗能获得更好的生存，而且预后是治疗决定的关键组成部分，控制全身疾病和良好的表现状态的患者，手术通常保留给1～3个病灶。卵巢癌脑转移患者对包括化疗或靶向治疗在内的全身治疗的反应似乎与原发肿瘤的反应相似[8]。一项研究显示[9]，在卵巢癌脑转移患者综合治疗中，手术结合化疗的预后最好，其次是化疗、手术结合放疗，化疗结合放疗，而手术结合放疗在总生存率上无统计学差异，可能对临床有意义。本例卵巢癌脑转移患者采取化疗结合放疗的治疗方法，治疗疗程后，患者CA125下降至正常范围，头痛头昏等临床症状好转。在预测卵巢癌的脑转移中，一组独立的病例和对照组，证实雄激素受体缺失是卵巢癌影响中枢神经系统的预测作用。早期评估雄激素受体状态可改善临床治疗和患者预后[10]。对卵巢癌脑转移患者的新一代测序技术研究发现，除了TP53、ATM和CHEK2突变外，还有大量的BRCA基因突变。这些发现强烈暗示了BRCA和DNA修复故障在卵巢癌转移到大脑中的意义。基于这些发现，药物抑制PARP可能成为脑转移性卵巢癌患者的一种潜在靶向治疗方法[11]。研究表明，卵巢癌BRCA基因突变患者发生脑转移的风险是BRCA野生型患者的4倍。此外发现带有BRCA突变的卵巢癌患者比BRCA野生型患者早8个月被诊断为脑转移。是否一种BRCA基因对脑转移风险的影响比另一种更大，无法得出结论。卵巢癌脑转移的相对少见，阻碍了对患者筛查和治疗的共识协议的建立。发现表明，在没有中枢神经系统疾病症状的情况下，筛查BRCA突变可能是促进卵巢癌女性脑转移的一个重要考虑因素[12]。在一项回顾性研究队列中，发现唯一重要的生存或无进展生存的预测因素是脑转移的数量和治疗方式[13]。另一项研究中，发现脑转移的数量，最大的脑肿瘤大小，和中枢神经系统以外的进展与生存无关。铂的敏感性与脑转移患者的任何经典预后因素如脑转移的数量或大小或中枢神经系统外的疾病进展无关，这加强了铂敏感性对卵巢癌脑转移患者预后的重要性的假设[14]。研究发现脑转移是卵巢癌的一种罕见的晚期表现，通常发生在对铂敏感的患者，并表现为多个脑损伤，预期寿命为12个月。年龄较轻、单发和孤立的脑转移患者以及接受多种治疗的脑转移患者在诊断脑转移后有更长的总生存期[15]。研究表明[16]，IL-2和IL-7对间皮素特异性细胞免疫反应的定性调整与脑转移患者的延长生存期相关，为这些患者的后续治疗提供了一个更具针对性的工具，并表明除了手术和放疗外，还需要单独定制潜在的辅助疗法。这是第一个证据证明对间皮素的免疫反应可作为脑转移患者不论其原发肿瘤来源如何提高总生存率的标志。免疫标志物的分析可能会成为脑转移患者的预后标志物，并有助于选择需要辅助免疫学治疗策略的患者。

本例卵巢癌患者术后化疗后1年因出现头痛头昏等临床症状就诊，辅助检查：CA125升高，头颅CT示脑内多发性转移，诊断脑转移，因脑内多发性转移灶，选择对其先使用贝伐珠单抗+白蛋白紫杉醇+顺铂联合治疗，再进行放射治疗评估，治疗疗程后，患者CA125下降至正常范围，头痛头昏等临床症状好转。我们有必要研究建立一种有效的治疗卵巢癌脑转移的方案。随着新兴改进的系统治疗和放射治疗技术的出现，前瞻性研究有助于建立预后标志物如：间皮素特异性细胞免疫反应，可帮助我们及早识别脑转移高危的患者，使更多患者得到及时、积极的治疗。