基因检测技术在肿瘤免疫检查点抑制剂应用中的研究进展

钟 璇

(灌云县人民医院，江苏 连云港 222200)

基因检测技术在生物学领域的发展时间较长且逐步完善，在医学领域经过临床试验，在肿瘤治疗方面与抑制剂结合应用，影响肿瘤的生长环境，破坏肿瘤微环境，进而达到检查点的调节作用，激活肿瘤患者体内的免疫细胞，提高机体免疫力，对抗和清除肿瘤。

1 基因检测的意义

基因检测可以准确地检测出患者体内的抗原蛋白，在肿瘤治疗中可以用于选择临床症状典型的患者。相关研究表明：免疫检查点抑制剂与癌症患者的应答反应和生存率有关。在试验阶段共进行了三期临床试验，系统地进行了数据采集及分析，将患者按照病情轻重分级，实验结果阳性的患者应答反应更高，需要用药物来改善机体状况。肿瘤是由于机体的体细胞在外界因素的作用下发生了质变，包括基因链断裂、基因异常重组、碱基等原有形态的改变。基因检测技术在发展过程中取得了突破性进展，特别是在下一代基因测序中运用先进技术和设备，提高了技术人员的工作效率和检测的准确性。有针对性地开展治疗，判断患者接受治疗后的病情发展程度及预后情况，对患者的病理进行数据分析，能够运用专业设备描述出肿瘤的类别，选择更合理、有效的治疗方法，并根据不同类型的肿瘤进行个性化治疗。在运用基因检测时实行基因组图谱计划，按照具体内容完成检测工作，使基因检测技术进一步拓展了泛癌症图谱。在临床诊断和治疗方面，基因检测技术能够更全面地采样，突破了Sanger测序技术的局限性，可以在一次试验中将采集样本中的整个基因组分析得更透彻，运用技术手段系统化地将基因对比情况展示出来，可以直观地了解肿瘤大小、种类、特征，获取肿瘤细胞的组合方式及基因数据，这些数据将为医生的诊断提供依据，为治疗肿瘤提供新思路。

2 免疫检查点抑制剂的应用

对机体抗体的研究是肿瘤治疗的主要研究方向，分别对不同类型肿瘤的治疗方法进行研究，以免疫检查点为切入点的抑制剂可以改善患者的机体状况，比对患者治疗时的抗体情况，肯定肿瘤患者晚期治疗的效果。在现阶段的肿瘤治疗中，不再单纯依靠原有的治疗方法，已逐渐向综合治疗方法转变，运用最合理的办法，来减轻患者的治疗成本，提高治疗效果。从遗传学角度对肿瘤进行研究，运用多元化的治疗手段，为其提供科学的治疗方案。肿瘤的治疗方法较多，所以要对不同病灶的肿瘤进行系统研究，每位患者的身体素质和基因组合形式不同，要根据患者的基因类型和肿瘤部位来选择不同的治疗药物。肿瘤的发展速度较快，有多种转移途径，患者出现临床症状时肿瘤已有转移迹象，所以要运用全面的治疗方法，控制其增长速度，以缓解肿瘤患者的临床症状。运用免疫检查点抑制剂可以对不同患者的临床症状进行归纳和总结，为肿瘤治疗提供临床实验数据。

3 治疗方法

3.1 基因检测与免疫检查点相结合

T淋巴细胞受到肿瘤细胞的影响，出现活化现象，与免疫制剂等信号建立了通路。患者自身基因链出现断链，除了肿瘤之外，还可能诱发免疫系统疾病，对患者的治疗及预后产生极其重要的影响。药物基因组的研究发现，不同药物的组合方式与疗效和靶点基因的丰富性有关，因此免疫检查点的作用，靶点、抗原、抗体的基因可能是出现疗效差异的遗传学影响因素。张关敏等[1]在鳞癌患者中通过评估9个基因组的单核苷酸发现其多样化的形态，例如：rs734452，rs4559876等在临床治疗中反应活跃的基因组，将其按照特点进行分类，为CTLA-4rs4551122的A等位基因、rs2456315的G等位形式的基因位。在相关临床试验中发现，在肿瘤患者的基因检测中，患者血浆中的抗体结果反映出基因在肿瘤细胞的影响下，单核苷酸具有多态性，分析不同基因型对其存活率的影响，结果显示：C/G基因型的患者和G/T基因型的患者经过治疗有较高的生存率，表明基因的多态性与疗效有关。可以通过不同基因型的患者，采用多样态的单核苷酸，预测患者接受治疗后的效果和反应，也可以根据反应程度设计治疗方案。

3.2 微卫星分析

微卫星在DNA链中是一段简单、重复的核苷酸，当肿瘤细胞侵袭时基因会出现错配修复、功能异常的情况，微卫星的序列发生位移，结构不稳定，引起肿瘤细胞的数量增加和高突变负荷，浸润细胞要与免疫检查点的蛋白表达水平相适应，但上调标准会影响治疗的效果。临床上对微卫星进行分析，发现在特定的时间段内，疾病控制需要长期处于稳定状态。赵呈龙等[2]对免疫检查点抑制剂的治疗情况进行分析，发现对MSI-H表型肿瘤的治疗效果较好。临床实验中发现其在治疗中的特点为持续性，为肿瘤患者的科学用药和药物组合提供参考。在选择抑制剂时，需将患者的诊断结果和分期治疗成效相结合[3]。

3.3 突变负荷检测

通过检测肿瘤细胞基因组中碱基的变化数量，运用专业的检测设备能够检测出所有的体细胞突变组群。王志高等[3]指出：肿瘤长时间在体内，自身的免疫系统会产生对抗性抗原，潜在的抗原可以被用于肿瘤的治疗，进而提高免疫系统的防御能力，增强对肿瘤的自我识别和清除能力，提高肿瘤细胞的灵敏性。通过分析这些癌症在发展过程中的负荷指数发现，治疗效果较好的肺癌对其有较高的应答反应，从侧面说明高应答率的肿瘤本身就具有高突变负荷指数。研究中还发现，肺癌患者中吸烟与不吸烟对突变负荷也有很大影响，吸烟患者的突变负荷较高。丛琳等[4]通过临床试验对比50例肺癌患者，运用突变负荷检测观察到吸烟患者的应答反应更高，在治疗中，要将吸烟和不吸烟的患者区分用药和治疗，吸烟患者的治疗时间和用药种类要比不吸烟患者更长/更多。

3.4 抗原检测

肿瘤细胞的基因突变产生特异性抗原，这也是区分肿瘤细胞和正常细胞的指标。在近几年的研究中发现，抗原检测是肿瘤免疫治疗的研究方向。有研究表明，黑色素瘤在抗原检测中的效果更好。抗原在人体经过一系列的加工作用，被传递到细胞表面，T细胞才能对其识别，说明部分抗原与免疫剂的耐药性密切相关。对比30例非小细胞癌患者接受nivolumab治疗的前、中、后期表现，发现HLA-A基因的肿瘤患者mRNA表达水平较高。抗原检测也是癌症患者在治疗期间必做的检测项目，通过筛查患者的抗原检测情况，可以评估患者机体的防御功能，用药时可根据患者身体的接受程度做出判断，使患者能够循序渐进地用药，逐渐增强机体对药物的适应能力，促进患者建立自身抗体。

4 结语

以免疫检查点为切入点的抑制剂可以改善肿瘤患者的机体状况，肯定肿瘤患者的晚期治疗效果。基因的多态性、肿瘤细胞的突变负荷、微卫星不稳定结构等在临床中被用于基因技术检测，提高了患者在肿瘤晚期的生存质量及生存率，使其正确对待治疗，减少负面情绪，提高治疗自信心。