急性缺血性卒中患者静脉溶栓前后纤维蛋白原变化对预后的影响

钟健强 吴小燕 张世军 史丽 钟建斌

急性缺血性卒中（AIS）治疗的最有效手段是超早期内给予重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA，阿替普酶）静脉溶栓和（或）血管内治疗。AIS 超早期使用rt-PA 可有效降低卒中的致残率和死亡率。研究发现纤维蛋白原（Fibrinogen，FIB）以及它的降解产物在动脉粥样硬化病变的形成、加重进程中起着重要作用［1］。凝血和纤溶活性标志物如纤维蛋白原和α2-抗纤溶酶水平的动态变化与静脉注射阿替普酶患者的临床结局有关［2］。本研究设想早期应用rt-PA 溶栓后的FIB 水平变化与三个月内的AIS 预后有关，旨在通过对AIS 患者溶栓前后FIB 及常见溶栓后预后相关因素的分析来判断早期FIB 变化对AIS 预后的影响，现报告如下。

1 临床资料

1.1 研究对象 （1）入选标准：依据中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014 版，且应用阿替普酶（rt-PA）静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中。（2）排除标准：①溶栓前口服抗凝药物；②严重心、肝、肾功能损害及其他重要脏器衰竭；③患者或家属不同意随访的失访者。以2017 年1 月至2019 年12 月在广州市增城区人民医院神经内科诊治的符合研究要求的急性缺血性脑卒中患者为研究对象。

1.2 方法 入选患者均给予rt-PA 进行溶栓治疗，剂量0.9 mg/kg（最大剂量90 mg）。收集患者临床资料、既往病史及服药情况，溶栓前、溶栓后24 h行凝血功能检查及相关生化检查。溶栓24 h 后复查头颅CT，在排除脑出血后启动抗血小板治疗，溶栓后均遵嘱进行二级预防措施、控制危险因素，90 天进行MRS 评分，分为预后良好组（0-2 分）和预后不良组（3-6 分）。

1.3 统计学方法 使用SPSS 17.0统计软件包进行数据处理，运用统计描述、t检验、相关性分析对两组患者的基础资料和相关指标进行对比分析；对影响患者预后的相关危险因素采用二分类多因素Logistic回归分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般情况 符合研究标准者共236例，其中男性148例，女性88例；平均年龄（66.4±12.0）岁；合并依次是高血压199 例（84.3%），心房颤动64 例（27.1%），冠心病54 例（22.9%），糖尿病50 例（21.2%）；脑梗死58例（24.5%）；既往有吸烟史62例（26.3%）。对入组患者溶栓后90 天进行随访，预后良好组148例（62.7%），预后不良组88例（37.3%）。

2.2 预后良好组和预后不良组溶栓前、溶栓后FIB 水平变化 见表1。

表1 预后良好组和预后不良组溶栓前、溶栓后FIB 水平变化（±s，g/L）

表1 预后良好组和预后不良组溶栓前、溶栓后FIB 水平变化（±s，g/L）

注：与同组溶栓前比较，*P＜0.05；与预后不良组溶栓后比较，#P＜0.05。

组别预后良好组预后不良组例数（例）148 88溶栓前3.4±0.8 3.5±1.0溶栓后2.9±0.8*#3.3±1.0

2.3 影响静脉溶栓患者预后不良因素分析 对入选患者溶栓后90 天进行电话随访，通过Spearman 相关性分析发现，预后不良与空腹血糖（rs=0.280，P＜0.05）、既 往 有 高 血 压 病（rs=0.149，P=0.032）、糖尿病（rs=0.158，P=0.015）、冠心病（rs=0.143，P=0.028）、心房颤动（rs=0.200，P＜0.05）、溶栓后FIB（rs=0.206，P＜0.05）相关。与年龄、性别、CHOL、LDL-C、UA 水平无统计学差异。将存在统计学差异的因素进行二分类多因素的Logistic 逐步回归分析发现，溶栓后FIB 水平［OR95%CI=（0.457，0.902）］、空 腹 血 糖［OR95%CI=（0.607，0.895）］、心房颤动［OR95%CI=（0.182，0.779）］是急性缺血性脑卒中溶栓患者预后不良的危险因素，详见表2。

表2 急性缺血性脑卒中静脉溶栓预后不良因素Logistic回归分析

3 讨 论

rt-PA 静脉溶栓治疗可改善AIS 患者的短期预后，降低AIS 患者的长期死亡率；然而，与rt-PA 治疗后短中期预后的相关临床预测因素尚未完全明确。静脉溶栓后24 小时内，卒中患者发生颅内出血的风险相对较高，溶栓前及其后24 小时内的各种危险因素评估对神经功能恢复至关重要。因此，有必要明确影响住院患者静脉溶栓治疗管理效果的影响因素。

3.1 FIB 对AIS 预后的影响 FIB 是影响凝血功能的重要蛋白之一，是决定血液粘度的的关键因素，它参与血小板聚集、原发性止血和白细胞内皮细胞相互作用的过程［3］。流行病学研究显示，高纤维蛋白原血症是静脉血栓形成和动脉血栓形成的独立危险因素。AIS 伴高水平的纤维蛋白原与较差的神经预后及溶栓疗效相关，因为增加了血栓对溶栓的抵抗，增加了责任血管的闭塞风险［4］。本研究结果显示，预后良好组静脉溶栓后纤维蛋白原水平为2.9±0.8 g/L，而预后不良组为3.3±1.0 g/L，预后良好组纤维蛋白原水平明显低于预后不良组。有研究显示，高纤维蛋白原血症是造成缺血性卒中的独立危险因素之一，其水平的升高与急性脑梗死的不良预后密切相关［5］。Lu T等［4］研究表明，rt-PA 治疗后早期FIB 水平的变化与溶栓后短期疗效是独立相关的，FIB 水平每降20%，其预后改善的可能性就增加3.84 倍。本研究的结果也表明，FIB 水平的早期下调幅度可能是rt-PA 治疗AIS 短期疗效的一个潜在预测指标，这可能有助于在临床实践中确定rt-PA 治疗后短期疗效和早期治疗策略的参考依据［5］。FIB 水平在合适范围内的波动对于AIS 患者rt-PA 溶栓后早期安全及获益的评估中是有意义的。

3.2 高血糖对AIS 预后的影响 本研究的多因素

logistics 回归分析显示，溶栓后24 小时空腹血糖是AIS 溶栓预后不良的相关独立危险因素。血糖升高可促进乳酸、脑水肿、脑梗死面积增大、颅内出血等，从而导致AIS 早期神经功能恶化。王玮等［6］研究证实，神经功能恶化组的糖尿病比例明显高于非恶化组，溶栓前高血糖是AIS 溶栓后早期神经功能恶化的独立影响因素。其机制可能是因为高血糖患者血高胰岛素可降低纤溶活性，进而降低血流再通率［7］。

3.3 心房颤动对AIS 预后的影响 研究表明，心房颤动不是影响溶栓患者的远期预后的危险因素，但心源性栓塞患者在溶栓后有较高出血转化的风险［8］。本研究结果显示心房颤动是静脉溶栓后预后的不良因素之一，可能与其溶栓后的出血转化较高相关。

综上所述，静脉溶栓治疗急性缺血性卒中后早期FIB 水平、空腹血糖、心房颤动是其预后不良的相关危险因素，这为临床医师选择是否溶栓以及判断预后提供了一定的实践依据。由于本研究的局限性，尚需更大样本量的纳入、更长时间的观察随访以及更多相关的混杂因素控制来判断纤维蛋白原变化对溶栓后急性缺血性卒中预后的影响。