0.01%阿托品滴眼液控制青少年近视的效果及对调节功能的影响

郑婕 廖荣丰 封利霞 何晓静

近视是全球低视力最常见的原因之一，近年来患病率一直在急剧上升，预计到2050年，全球近视率预计将增加到50%[1]。亚洲人是近视高发人群，目前东南亚大学生中近视率高达90%[2，3]，中国更是近视大国。目前中国青少年近视发生率逐年升高，且呈现低龄化趋势[4]。近视是白内障、青光眼、视网膜脱离和黄斑变性等退行性眼病的主要危险因素，而且不仅限于高度近视。目前抑制近视进展的方法有双焦眼镜、多焦眼镜、角膜塑形镜、低浓度阿托品等抗胆碱能药物等[5]。近年来台湾及新加坡等地开始使用低浓度阿托品控制近视，并取得了明确的效果。目前中国内地，多采用OK镜(Orthokeratoloy Lens)或多焦框架眼镜等控制近视，使用阿托品滴眼液的较少，关于这方面的研究也不足。因此，收集了在安徽医科大学第一附属医院视光门诊就诊的7～13岁近视患者74例，按自愿原则分为低浓度阿托品组、OK镜组和框架镜组，随访1年，观察屈光度、眼轴以及调节功能的变化，现将结果报告如下。

资料与方法

一、研究对象

收集2018年1月至2019年1月间在安徽医科大学第一附属医院眼视光中心就诊的青少年近视患者74例(148只眼)，年龄7～13岁，平均(10.73±1.75)岁。其中框架镜组25例(50只眼)，阿托品组23例(46只眼)，OK镜组26例(52只眼)，均随访1年。纳入标准：最佳矫正视力(best corrected visual acuity,BCVA)≥1.0；等效屈光度≤-2.00 D；散光≤2.00 D；排除标准：斜视，弱视、眼球震颤，眼内手术史者。所有研究对象均经裂隙灯显微镜、检眼镜、非接触眼压和医学验光等基本检查，所有患者随访不低于12个月。本研究遵循赫尔新基宣言，经医院伦理委员会批准，患者及家属均签订知情同意。

二、处理方法

1.阿托品组告知患儿及监护人0.01%阿托品可能存在的不良反映并嘱患者实验前3 d睡前仅1只眼滴用阿托品滴眼液，无不适后每晚睡前双眼各滴1滴0.01%阿托品滴眼液。白天佩戴单焦点框架镜。随访时及时调整框架镜度数及镜框变形磨损，并仔细检查眼部健康状况，询问有无过敏、干涩等情况，问卷调查有无阅读障碍、眩光及其他不适状态，并予以相应处理。

2.OK镜组：完善检查后，根据眼部参数进行OK镜试戴评估，所有镜片光学区覆盖瞳孔区，各弧区荧光分布良好，镜片活动度1～2 mm,夜间佩戴大于8 h，每周不少于6 d，父母及儿童均被详细告知护理及注意事项，定片佩戴后1 d、1周、1个月、3个月、6个月以及1年随访，如有异常情况随时复诊，所有纳入研究的患儿之前未佩戴过OK镜。

3.框架镜组要求白天全天佩戴足矫单焦点框架镜，随访发现等效屈光度增加0.5 D或BCVA下降则及时调整或更换框架镜。

三、观察指标

以下各项指标检测均由同一经验丰富的视光师测量。

1.眼轴及瞳孔直径常瞳下使用生物测量仪(LS900，瑞士海格)行测量，遮盖一眼，另一眼固视前方测量眼轴长度及瞳孔直径，测3次取平均值。

2.等效屈光度每隔5 min进行托吡卡胺滴眼液点双眼，共点4次，半暗室中检影验光同时参考电脑验光度数，检查BCVA给出最终屈光度。必要时复光以确定BCVA及屈光度。等效屈光度(D)=球镜(D)+柱镜(D)/2。

3.调节幅度(amplitude ,AMP)使用全自动验光仪，良好光照下，被检查者足矫，遮盖一眼,选取近视力表最佳视力的上一行某一固定视标，从40 cm处缓慢匀速移近，直到患者诉首次的持续模糊，记录距离，AMP(D)=1/模糊点距离(m)。

4.调节灵敏度(adjustment sensitivity,AS)双眼远距离矫正，将20/30视标卡置于40 cm处，使用±2.00 D翻转拍，先正透镜，清晰时翻转为负透镜，如此循环，记录1 min内翻转圈数,分别记录右眼、左眼及双眼的调节灵敏度(circle per minute,Cpm)。

四、统计学方法

采用SPSS 22.0统计学软件对资料进行数据分析。计量资料采用均数±标准差表示，组间比较采用方差分析，两两比较采用LSD法。以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、基线数据比较

框架镜组年龄(10.68±1.89)岁,阿托品组(10.43±2.29)岁，OK镜组(11.04±2.01)岁，3组间年龄差异无统计学意义(F=0.534,P=0.589)。3组间基线眼轴(F=0.108,P=0.898)、等效屈光度(F=0.913,PP=0.403)、瞳孔(F=0.136,P=0.873)、AMP(F=0.890,P=0.413)及AS(F=0.222,P=0.801)比较，差异均不具有统计学意义。见表1。

二、眼轴和屈光度变化

6个月后，框架镜组眼轴增加(0.26±0.16)mm,阿托品组增加(0.15±0.16)mm，OK镜组增加(0.12±0.12)mm；1年后框架镜组眼轴增加(0.40±0.14)mm,阿托品组增加(0.25±0.11)mm，OK镜组增加(0.19±0.18)mm。与框架镜比较，阿托品组和OK镜组6个月后眼轴差及1年后眼轴差较小(P﹤0.001)；但阿托品组和OK镜组6个月眼轴差(P=0.182)、1年眼轴差(P=0.051)比较，差异无统计学意义。见表2。

表1 3组患者的基线数据

1年后，阿托品组等效屈光度增加(0.53±0.26) D，相比框架镜组(0.88±0.47) D增加少(P<0.001)；较OK镜组(0.31±0.30)D增加多(P=0.003)。见表2。

表2 3组患者6个月和1年后眼轴及屈光度变化

三、调节指标变化

1年后，阿托品组瞳孔直径为(6.57±0.92)mm，较框架镜组(6.24±1.08)mm大(P=0.012)，与OK镜组(6.35±1.24)比较，无明显差异(P=0.299)。1年后，阿托品组AMP为(12.14±2.12)D，较框架镜组(13.93±3.12)D和OK镜组(14.73±3.77)D小，差异有统计学意义(P<0.001)；框架镜组和OK镜组比较，差异无统计学意义(P=0.196)。

1年后，OK镜组调节灵敏度为(10.82±3.12)cpm，框架镜组为(9.39±3.08)cpm，阿托品组为(6.43±3.32)cpm，3组间两两比较，差异均具有统计学意义(均P<0.001)。见表3。

表3 1年后的瞳孔直径、调节幅度和调节灵敏度比较

讨 论

近视控制治疗的最终目标是在近视进展最活跃的几年内加以控制，以减少高度近视的发生率。Donovan等[6]研究发现8～15岁之间近视进展最快，欧美人为0.6 D/年，亚洲人则是0.7 D/年。本研究选取的样本为7～13岁的儿童。为体现0.01%阿托品的控制效果，选取了同期使用OK镜的儿童以及佩戴单焦点框架镜的儿童进行对比。

本研究中阿托品组6个月眼轴增加(0.15±0.16)mm，1年眼轴增加(0.25±0.11)mm，分别低于框架镜组[6个月增加(0.26±0.16)mm，1年增加(0.40±0.14)mm]，但与OK镜组接近[6个月增加(0.12±0.12)mm，1年增加(0.19±0.18)mm]。从等效屈光度来看，阿托品组1年增加(0.53±0.26)D,明显低于框架镜组的(0.88±0.47) D,但高于OK镜组的(0.31±0.30) D。所以综合眼轴和等效屈光度数据分析，0.01%阿托品控制近视的效果要优于框架镜，但逊于OK镜。2016年，Huang等[7]发表了近视干预治疗的META分析，研究纳入了30个临床试验(共5422眼),发现使用0.01%阿托品滴眼液1年后的屈光度变化为0.53 D，轴长变化为0.15 mm,与安慰剂或框架镜对比能明显延缓近视进展，与本研究结果相似，但他们研究中的眼轴增长较多。

相比框架镜组和OK镜组，阿托品组的瞳孔明显扩大，由基线(6.17±1.01)mm增加到1年后的(6.57±0.92)mm，但我们在随访中未发现房角狭窄、眼压过高等情况。问卷调查亦无阅读困难或过敏等不适，仅有1名儿童前期诉晨起畏光，建议佩戴遮阳帽；1名儿童诉轻微眩光，因未影响视物，未予特殊处理。值得注意的是，阿托品的近视控制效果在青少年中比在年幼的儿童中更强[8]。本研究同样观察到年龄与治疗效果大小之间的非显著相关性，可能因为年龄的增长，近视进展减少。

1年后，阿托品组,AMP小于框架镜组和OK镜组，1年后调节灵敏度也明显低于框架镜组和OK镜组。AMP反映了调节的储备与潜力，调节灵敏度高反映了调节的速度和准确性。根据Hofstetters公式，最小AMP=15-1/4年龄，正常AMP应大于最小AMP至少2 D[9]。一年后，阿托品组AMP接近最小AMP为15-0.25×11.43=12.14，低于正常AMP；阿托品组调节灵敏度下降，接近学龄儿童的最低值6 cpm[10]。Nishiyama等[11]对6～12岁的日本人近视眼进行了同样的测量，发现使用阿托品0.01%，调节能力降低1.5 D，瞳孔扩张0.7 mm。Chia等报告瞳孔扩大1 mm，调节幅度减少了2 D，近视力降低0.02 logMAR[12]。Loughman 等[13]也发现虽然眩光略有增加，但对视力和阅读速度没有负面影响。

阿托品的抗调节特性曾被认为可以延缓近视进展，但最近的研究表明阿托品主要通过调节视网膜、脉络膜和巩膜的肌原性受体的非调节机制来延缓近视[14]。但必须注意的是，即便是低浓度阿托品也可能对儿童的调节功能产生影响。因为青少年会因为学习而不断地在近距离和远距离的视觉目标之间进行交换。调节能力下降，会引发视疲劳，阅读障碍等一系列问题。相反的，本研究中OK镜组调节灵敏度增加，且高于1年后的框架镜组，与Zhu等[15]的结论一致。OK镜可使视网膜周围屈光由远视性离焦变为近视性离焦，改善视网膜，特别是外周视网膜的成像质量，使得进入或离开大脑皮层的视觉信号更加精确的，从而提高了调节反应的准确性[16]。

Huang等[7]在最新的MATA分析中发现阿托品药是降低儿童近视进展最有效的方法。但长期以来阿托品产生的眼部不良反应如短期的瞳孔扩张、畏光和视近困难(睫状体麻痹)，长期的眼压升高，紫外线暴露过多所致视网膜血管疾病和白内障形成[17]都限制了其应用。尽管如此，局部使用阿托品已成为整个东亚和东南亚近视治疗的主流，特别在中国台湾，约50%的进展性近视患者使用阿托品时发现不良反应的发生率与阿托品浓度呈正相关[18]。2012年新加坡一项研究引发全球对低浓度阿托品的兴趣，Chia等[12]研究中发现0.01%阿托品滴眼液2年内减少近视进展的程度几乎与较高浓度(0.5%和0.1%)无差别，而且对瞳孔大小、调节功能等方面影响最小。Galvis等[19]认为5年持续观察发现0.01%阿托品近视反弹最小。因此，我们使用阿托品进行2年的初步治疗，如果进展迅速，可将阿托品与户外时间相结合，逐步增加浓度或实施替代疗法(如角膜塑形术)。

近视的病因不明确，既有遗传因素，也有环境因素，研究中也对患儿进行简单的遗传和环境行为问卷，但未量化分析，且样本量小随访时间短，可能会出现一定的偏倚。

防控近视需要多样化和个性化[20]。OK镜已被证实控制近视效果明确，本研究也发现其对调节功能有正向影响。不过临床中仍有部分儿童因为眼部参数不合适，如角膜曲率过高或过低、干眼、结膜炎症等慢性眼表疾病等而不能佩戴OK镜。对于这一部分青少年，使用0.01%阿托品滴眼液是个有效的替代方案。同时为了减少对调节功能的影响，必须定期监测调节功能，必要时配合调节训练。