中药与肠道菌群相互作用机制探讨

韩卓君 吴小平 严明煜 史胜楠 邓艳萍 张露 王培利

摘要 肠道菌群（IF）被称为体内最大的“内分泌器官”，能够产生具有生物活性的大量代谢产物，影响宿主生理病理过程。研究表明，某些中药不仅可以调节益生菌或益生元，而且本身具有益生菌、益生元作用，可通过肠道菌群发挥多种生物学效应，通过调控肠道菌群结构和功能来治疗相关疾病;同时肠道菌群可能具有增加中药药效或降低中药毒性的作用。其相互作用机制涉及逆转氧化三甲胺（TMAO）、减少内毒素、抑制病原菌定植、增加肠黏膜sIgA分泌、抑制α-糖苷酶活性等。现就中药与肠道菌群相互作用机制及利用肠道菌群干预相关疾病进行理论探讨，为未来研究提供方向。

关键词 肠道菌群;中药;作用机制;干预治疗;益生菌;肠道环境;功能;结构

Abstract Intestinal Flora（IF），which is called the largest endocrine organ in the body，produces a large number of bioactive metabolites which affect the physiological and pathological processes of the host.Studies have shown that some Traditional Chinese Medicine（TCM）can not only regulate probiotics or prebiotics，but also have the effect of probiotics and prebiotics.They can play a variety of biological effects through IF and treat related diseases by regulating the structure and function of IF.At the same time，intestinal flora may increase the efficacy or reduce the toxicity of TCM.The interaction mechanism involves reversal of TMAO，reduction of endotoxin，inhibition of colonization of pathogenic bacteria，increase of intestinal mucosa sIgA secretion，inhibition of-glycosidase activity，etc.In this paper，the mechanism of interactions between TCM and IF，and the use of IF to intervene in related diseases were discussed，so as to provide directions for future research.

Keywords Intestinal flora; Traditional Chinese medicine; Mechanism; Intervention treatment; Probiotic; Intestinal environment; Function; Structure

中图分类号：R285文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.24.004

肠道菌群是寄居在人体肠道内的庞大微生物群落，主要功能是维护机体内环境稳态（Homeostasis）和身体健康[1]。当肠道菌群组成、结构或分布发生变化，则会改变宿主体内平衡，扰乱宿主代谢，进而导致疾病。近年来大量研究表明中医药与肠道菌群组成关联密切，口服中药后经胃肠道消化吸收，药效最先作用于胃肠，经过肠道菌群的代谢和运输，达到治疗效果，揭示了中草药与肠道菌群的相互作用[2]。现以肠道菌群为切入点，探讨中医药与肠道菌群相互作用以及治疗相关疾病的机制，为临床提供新的思路。

1 肠道菌群概述

1.1 肠道菌群分布

绝大多肠道菌群（Intestinal Flora，IF）为绝对厌氧菌，数量是兼性厌氧菌和需氧菌的100～1 000倍[1]。IF主要分布于胃、十二指肠和结肠中，但不同部位的菌群分布也有所差异。目前已经发现有超过50种菌群存在于肠道，其中有10种存在于结肠，以厚壁菌门、拟杆菌、放线菌为主，即使在肠腔内或肠道黏液层，菌群的组成也不尽相同[3]。Manor等[4]在拟杆菌-菌丝体轴的连续体上定义了4个簇：一个具有平均拟杆菌相对丰度水平的参考簇，一个富含菌丝体的簇，一个富含拟杆菌的簇，和一个富含Prevotala的簇，不同的簇内菌群丰度并不完全一致。例如：胰岛素水平与菌群多样性之间的关联在富含类杆菌的集群中显著高于参考集群（P<1），由此证实菌群多样性和宿主之间的关联在不同的微生物组成状态下也有所差异。另有研究发现，随着年龄增长，肠道菌群组成也在不断发生变化，这同样值得进一步研究，以指导不同年龄阶段人群的针对性干预。

1.2 肠道菌群作用及影响因素 IF与人体共同构成一个共生生态系统，在胃肠道（Gastrointestinal Tract，GIT）消化过程中，IF积极参与营养物质和代谢物的消化、合成和吸收，维持肠道屏障的结构和完整性，进而调节宿主免疫[5]。然而，当IF组成或分布发生变化时，宿主内环境失衡，引起肠内外各种疾病。近年来，大量直接的实验数据证实了肠道菌群依赖途径及其下游代谢产物对宿主代谢的影響，在动物试验和人类研究中都已显示肠道菌群与各种疾病有关。Witkowsk等[1]发现，氧化三甲胺（TMAO）和苯乙酰谷氨酰胺（PAG）等特定肠道菌群依赖性代谢产物或代谢途径与宿主心血管疾病表型具有因果关系。Guo等[6]的研究表明，在高剂量辐射后能存活到正常寿命的小鼠具有独特的肠道菌群，其独特性在于能够保护小鼠抵抗辐射，证实了肠道菌群产生的SCFA具有防辐射作用。此外，肠道菌群与人体相互影响，宿主的生活方式，如饮食、运动等均可直接或间接作用于肠道菌群，健康的生活方式使得肠道菌群更丰富，因此利用宏基因组测序了解不同人群的IF分布及其与宿主表型的关系，指导生活方式转变，能够改善特定菌群簇并有效调节人体内环境平衡，充分发挥IF对于人体健康的中介作用。

2 中药与肠道菌群的相互作用机制

口服中药后最先进入胃肠道，与IF相互作用，中药活性成分调控肠道微生态平衡，主要体现在中药化学成分对IF结构、组成和代谢产物的影响[7]。已有研究表明中药单体及中药复方与肠道菌群的相互作用能够改善肠道菌群结构，促进益生菌生成，治疗疾病并干预其危险因素。见表1。

2.1 中药调节肠道菌群

2.1.1 逆转TMAO，预防心血管疾病 TMAO是一种肠道菌群依赖性代谢产物，由膳食胆碱、甜菜碱和L-肉碱合成，血浆TMAO水平与心血管疾病风险显著相关，例如刺激机体炎症反应、引起血小板高反应性、增加斑块形成风险等，因此，降低血浆TMAO水平在保护血管内皮、改善脂类代谢等方面均发挥重要作用[8]。中药单体白藜芦醇、姜黄素、茶多酚等已被证实能够抑制TMAO生成，恢复肠道屏障功能，干预动脉粥样硬化及冠心病的发展;车前子粗多糖能够增加多形拟杆菌和双歧杆菌丰度，改善肠道微生态环境，发挥降压作用[9]。杨莺等[10]通过观察高胆碱饮食喂养造成动脉粥样硬化模型小鼠的细胞炎症反应，发现山楂提取物能够显著降低巨噬细胞CD36 mRNA和SR-A1 mRNA表达水平，抑制腹腔巨噬细胞中CD36、SR-A1的蛋白表达水平，促进SCFAS生成，从而降低血浆TMAO水平，增强机体的氧化能力，有效改善血脂状况。

2.1.2 抑制病原菌定植，促进肠道吸收

研究表明肠道功能缺陷可能诱发免疫系统激活，导致乳糜泻、结直肠癌、炎症性肠病等代谢紊乱性消化系统疾病[11]。周联菲和戴高中[12]研究发现，乌梅丸可以升高肠易激综合征（IBS）模型大鼠的肠道菌群B/E值，降低肿瘤坏死因子α和IL-6含量，缓解结肠黏膜水肿，缓解大鼠腹泻症状;李寒冰等[13]研究发现，火麻仁油能增加便秘模型大鼠盲肠中双歧杆菌、乳酸杆菌数量，降低盲肠中有害菌比例，增加乙酸和丁酸的含量，调整菌群分布，有效改善便秘症状;刘巧红等[14]指出，虫草菌素可增加肠道菌群的多样性，降低厚壁菌门/拟杆菌门比例，抑制泌乳素分泌、脂肪细胞分化及脂肪蛋白PRLR和Jak2表达，用于改善非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者因高脂饮食诱导的肝损伤。

2.1.3 增加肠黏膜sIgA分泌，保护肠道屏障功能  肠上皮屏障具有保护胃肠道黏膜、防止大分子和潜在致病微生物渗透、确保营养吸收、维持宿主体内平衡等作用，sIgA作为肠黏膜上的主要免疫球蛋白，是肠道黏膜的第一道防线，对各种内源共生菌及外源入侵的病原体均有抵抗作用。刘兴慈等[15]利用银花、连翘水煎剂促进小鼠肠道甘氨酸的吸收，增加肠道屏障通透性，使得血液循环中的甘氨酸增加，进而促进肺组织中发挥抗炎、抗氧化作用的谷胱甘肽合成，有效治疗了社区获得性肺炎（CAP）;刘旭和张姝翌[16]认为，黄芪甲苷和黄芪多糖能够调节肠道中免疫细胞Th1/Th2失衡，减少嗜酸性粒细胞浸润，增加肠黏膜sIgA分泌，缓解哮喘发作时的气道高反应性和呼气障碍，减轻气道炎症，恢复肺-肠菌轴功能。

2.1.4 降低内毒素，防止细胞凋亡风险 慢性肾脏病患者，由于肾功能受损导致高水平的尿毒症毒素积聚于肠道，造成肠道菌群组成和粪便代谢产物的改变，进而内毒素入血，加剧肾脏局部炎症和损伤影响慢性肾脏病的预后[17]。基于肠道菌群对泌尿系统的影响，邹川等[18]利用大黄复方对非透析慢性肾衰竭（CKD）5期患者分别进行经灌肠给药治疗，治疗后患者肠道菌群中有益菌明显增加，内毒素减少，血清D-乳酸含量下降，改善了慢性肾衰竭模型大鼠的细菌移位情况;陶芳和孔薇[19]认为，蒲公英、生槐花、六月雪具有清热解毒、消炎抑菌功效，能够抑制肠道有害菌繁殖，抑制肾小球肾炎发展和肾损害进程;钟丹等[20]发现，肾康合剂能够降低慢性肾衰竭（CKD）患者的血肌酐和尿素氮水平，升高厌氧菌菌落水平，降低内毒素，调节肠道微生态。

2.1.5 抑制α-糖苷酶活性，改善糖脂代谢 α-糖苷酶是预防糖尿病并发症的重要酶，能够抑制膳食中碳水化合物摄取，降低餐后高血糖，维持糖尿病患者微量营养素水平[21]。仝小林院士将夜明砂、晚蚕砂、五灵脂这三味动物粪便类药物称为天然的肠道菌群调节剂，是治疗肠道菌群失调的靶向药物，有助于抑制致病菌繁殖，促进有益菌繁殖，并调节肠道菌群丰度，改善糖尿病动物的糖代谢异常，防治糖尿病慢性并发症[22];杨光等[9]认为薏苡仁多酚提取物、决明子蒽醌、车前子多糖、黄连生物碱、竹茹多糖、白术水提取物、金银花制剂等含有酚类化合物，能够作为降糖剂，抑制α-糖苷酶活性，恢复肠道菌群平衡，调节血脂异常及肥胖。

2.2 肠道菌群影响中药代谢

2.2.1 增强中药药效 肠道菌群中富含多种酶，如β-葡萄糖醛酸酶、β-葡萄糖苷酶、辅酶A连接酶等，使得肠道菌群具有强大的代谢功能，通过水解、氧化、还原、异构等反应，产生极性低、分子质量相对稳定的中药化合代谢物，加速肠道对中药的吸收，提高中药生物利用度。此外，肠道菌群也会参与这些中药化合物的肠肝循环，对中药再次进行内部消化吸收，增强药效[23]。Yue等[24]发现，服用泻心汤后，肠道菌群代谢产物--单链脂肪酸通过调节G蛋白偶联受体促进胰高血糖素样肽-1和肽YY等激素分泌，刺激迷走神经信号传导，调节宿主的葡萄糖-胰島素稳态，增强了泻心汤改善2型糖尿病大鼠糖脂代谢紊乱和炎症反应的药效。

2.2.2 减弱中药毒性 中药的毒性作用是机体对药物的药效反应，中药在机体内产生的毒性作用使个体对药物的吸收、分布和消除发生变异，导致中药在不同靶器官的浓度差异，即药物代谢动力学差异[25]。肠道菌群状态影响中药的药效表达，研究肠道微生物对中药毒性的影响有助于合理选用药物，指导个性化治疗。研究表明，乌头碱在肠道菌群的代谢作用下发生酯化反应，产生新的单酯型、双酯型和脂类生物碱等多种毒性较弱的代谢产物，具有与乌头碱同等的药理活性，但其毒性明显低于乌头碱，证实了肠道菌群对于川乌、草乌等含有乌头碱类中药的减毒作用[26]。

3 中药与益生菌、益生元

3.1 中药含有益生菌成分

益生菌（Probiotic）是通过定植在人体内，改变宿主某一部位菌群组成的一类对宿主有益的活性微生物，包括双歧杆菌（Bifidobacterium）、乳酸杆菌（Lactic Acid Bacteria）、嗜热链球菌（Streptococcus Thermophilus）及酵母（Saccharomyces）等，具有调节免疫系统、保护肠上皮屏障功能等作用，可以减少病原体在肠道的定植，从而降低疾病易感性[27]。近年来乳酸杆菌在食品、饮料、饲料和医药等多个领域已获得广泛的应用，其中发挥主要作用的是乳酸杆菌—一类无芽孢革兰阳性杆菌，具有拮抗致病菌，维持机体细胞和体液免疫反应等作用，促进蛋白质、乳糖和钙等营养物质的消化吸收，同时抑制肠道内腐败菌、致病菌的繁殖，降低血氨和胆固醇含量，维持肠道菌群平衡。邹叶廷[28]发现，茯苓中含有水溶性多糖成分，具有抗炎、增加肠道菌群多样性和调节代谢等作用，能够保护肠道活性，修复肠道损伤。

3.2 中药具有益生元作用

益生元（Prebiotic）被称为“益生菌的食物”，是一些不被宿主消化吸收的有机物质，经肠道微生物发酵，具有抵抗宿主胃酸的作用，能够有选择性地刺激益生菌的生长和作用[29]。益生元以未经消化的形式进入胃肠道，通过降低肠道内环境pH促进有益菌生长，间接地促进肠道营养物质吸收。近年来，中药益生元制剂应用逐渐广泛，如葛根素能够增加黏蛋白Muc2和抗菌肽RegⅢγ的表达，促进杯状细胞生长和功能发挥，使肠道中Akk菌数量增加，改善HFD小鼠的胰岛素水平和葡萄糖稳态[30]。

3.3 中药促进益生菌/益生元生成 中草药有效成分中含有糖苷，只有经益生菌分解为苷元后才能被人体吸收，起到滋补效果。大部分药食两用中药都被证实含有益生菌成分，特别是补中益气类中草药，如黄芪、人参等，其活性成分为益生菌的繁殖扫除障碍，抑制有害菌，同时促进蛋白质、脂类、微量元素等营养物质快速繁加，亦可起到益生元作用。现代中药发酵技术的应用，如在中草药中加入益生菌、益生元制剂，利用微生物生长代谢过程中产生的酶与中药有效成分发生反应，既能提高有效成分含量，又能利用酶的催化作用加速反应完成，从而起到提高药效、促进吸收、降低药物不良反应、节约中药资源等作用[31-32]。Peterson等[33]发现，在缺乏饮食和宿主驱动过程的情况下，肠道菌群作为分解草药的能量来源，甘草、柴胡、地榆这3种草药中的每一种都会导致特定菌属的相对丰度发生显著变化，且每种草药都产生了相应独特的微生物图谱，证实了中草药可以利用人体肠道菌群多糖分解代谢来促进益生菌繁殖，调节肠道内环境。

4 总结与展望

人体与肠道菌群的互作机制影响着人体生态平衡。基于肠道菌群干预相关疾病的技术日渐成熟，各种益生菌、益生元制剂层出不穷，促进肠道有益菌生成，恢复肠道菌群平衡，未来可研发针对不同性别、年龄和地域特点的中药益生菌/益生元制剂，充分发挥药食同源优势。然而，現阶段对于益生菌、益生元与中草药相互作用的研究仍较缺乏，中草药含有的具体益生菌成分仍不确定。探索中草药-益生菌制剂，指导个性化营养膳食及肠道干预，在不同的临床环境中为个体制定相应益生菌补充方案，是提高中草药的药用和食用价值的重要研究方向。

综上所述，从“脏腑相关”“脏腑同治”“脾胃为后天之本”等理论探讨肠道菌群与中药的相互作用机制，可以从中医药调节肠道菌群角度预防和治疗相关疾病提供更多理论和临床依据。

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（2020-12-17收稿 责任编辑：吴珊）