基于生物钟节律探讨前列腺癌的发病机理及择时治疗策略＊

吴泳蓉，高瑞松，周兴，游旭军，龙衍，田雪飞＊＊，周青＊＊

（1.湖南中医药大学中西医结合学院长沙410208；2.湖南中医药大学第一附属医院长沙410007）

在现代社会不断进步与发展的时代背景下，前列腺癌发病率及死亡率逐年上升[1,2]。据权威医学杂志报道，前列腺癌的发病位居男性恶性肿瘤首位，死亡率在男性恶性肿瘤中仅次于肺癌，位居第2[3]。针对上述前列腺癌逐步攀升的发病率及死亡率，寻求积极有效的前列腺癌防治策略亟待需要。生物钟节律紊乱贯穿前列腺癌发生发展及治疗的全程[4,5]。在前列腺癌发生的潜在阶段，由于昼夜轮班工作、高脂肪高热量饮食等使人体生物钟节律紊乱的因素增多，前列腺癌的发病率随之增加[6,7]。在前列腺癌的发展阶段，前列腺癌由早期进入晚期高侵袭性特征的去势抵抗性前列腺癌阶段，生物钟节律基因与致癌基因及信号通路之间相互作用及影响，促进前列腺癌的进展[8,9]。

人体阴阳气血的变化随四时气候及昼夜节律变化而变化[10]，与之相似，前列腺癌细胞的生长分化同样随昼夜变化而呈规律性演变[11]。在上述人体阴阳气血及癌细胞周期性生长的背景下，择时治疗是一种利用人体生理、病理变化规律选择不同药物的服药时间以达到最佳的治疗效果的一种治疗手段[12]。择时治疗在肿瘤治疗之中运用广泛，常用于择时放化疗及中医治疗具有改善肿瘤患者临床症状、减毒增效、降低临床上常见风险的发生及调整病理性节律时相等综合作用[13,14]。随着老龄化社会的到来，前列腺癌的发病率及死亡率逐年增加，去势抵抗性前列腺癌是其治疗的重点及难点，而生物钟节律紊乱与前列腺癌发病密切相关，目前尚无前列腺癌择时治疗运用的相关报道。因此，本文以生物钟节律为着眼点，从不同生物钟节律紊乱相关的现代发病机理探讨不同类型生物钟节律紊乱导致不同的前列腺癌中医主证并将择时治疗策略运用于前列腺癌的治疗中，将对预防前列腺癌的发生发展，提高前列腺癌的疗效产生重要的影响。

1 生物钟节律正常则阴阳和，苛疾不起

生物钟节律系统的正常运行对机体的健康，人体的阴阳平和至关重要。生物钟节律系统普遍存在于地球上所有的生物体内，表现出由分子至机体各层面的规律性、周期变化节律，以使机体更好地与外界环境相适应[15]。生物钟节律系统由中枢生物钟及外周生物钟系统组成，外周生物系统主要受中枢生物钟系统控制但又相对独立[16]。中枢生物钟系统的控制中枢位于大脑的下丘脑“视交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）”，中枢生物钟核心环路通过神经及体液等途径对下游钟控基因表达进行调控，控制着机体的睡眠觉醒系统、体温、代谢和组织器官功能等。外周生物钟为中枢生物钟的“从属生物钟”，广泛分布于外周所有的组织器官与细胞中，与中枢生物钟的生物振荡节律及基因相一致，具有调控效应器节律的功效[17]。在正常作息及规律饮食等生活方式的影响下，中枢生物钟及外周生物钟的功能各司其职，共同维护着人体生理功能的稳态，故机体康健。

生物钟节律系统的规律对人体的重要性，在古籍《黄帝内经》中早有记载与论述。生物钟节律观与《黄帝内经》“天人一体”、“阴平阳秘，精神乃治”的理论体系相契合[18]。正如《灵枢·岁露论》所云：“人与天地相参也，与日夜相应也”。《素问·生气通天论》记载：“平旦人气生，日中阳气隆，日西阳气已虚，气门乃闭。是故暮而收拒，无扰筋骨，无见雾露，反此三时，形乃困薄”。上述说明人体的阴阳气血随四时气候及日夜的轮替而发生节律性变化，若人们起居生活规律，顺应自然，则人体阴阳和，形神俱。正如《素问·上古天真论》所说：“法于阴阳，和于术数，食饮有节，起居有常，不妄作劳，故能形与神俱”。若逆反自然，外界邪气趁虚而入，引起机体阴阳气血失衡从而导致疾病发生。又如《素问·四气调神大论》所言：“夫四时阴阳者，万物之根本也。……逆之则灾害生，从之则苛疾不起”。由此可见，保持规律作息与饮食是维持人体阴阳气血平衡，形神俱存的必要条件。若人体违反上述规律，打破正常的生物节律，则易受虚邪贼风的入侵，百疾丛生。

2 中枢生物钟节律紊乱促肾虚形成是前列腺癌发生的始动因素

中枢生物钟位于下丘脑SCN，为生物钟系统的主起搏点，接受视网膜神经节细胞的投射，对外界的明暗变化作出反应，维持和主导着昼夜节律水平的变化[19-20]。视网膜光受体的存在，是导致中枢生物钟受光照的主要因素，中枢生物钟通过视网膜光信号与环境同步,经神经、体液信号整合所有的外周生物钟,并通过定期重置来保证生物体与环境之间、不同器官外周生物钟之间的同步性，调控垂体激素、褪黑素的分泌，进而影响下游的激素分泌[21]。中枢生物钟接受光信号后将信息进行整合并传递给下丘脑室旁核，从而调节下丘脑-垂体-肾上腺轴（Hypothalamic-Pituitary-Adrenal，HPA）的活动以维持糖皮质激素分泌节律的发生，这种分泌的昼夜节律性由生物钟母钟直接调控[22,23]。因此，光信号系统可以直接改变中枢生物钟的一些特性，而SCN又通过神经系统和内分泌系统向外传递信号，整合外周器官的生物钟系统，以期实现全身生理活动的统一。由此可见，规律的生活起居对于防止光信号系统紊乱影响中枢生物钟，进而引起HPA轴的稳态失衡至关重要。多项研究表明，HPA轴的紊乱是导致衰老的一个重要因素[24-25]。正如《黄帝内经·素问·上古天真论》中记载：“起居有常……而尽终其天年”；“起居无常，故半百而衰也”。

早衰与前列腺癌的发病关系密切，早衰的重要病机是肾精亏虚[26]，而肾虚是前列腺癌发病的因素在《黄帝内经》及现代的研究中均已得到证实。正如《素问》中记载：“男子八八天癸竭，精少肾脏衰，形体皆极”。现代大样本流行病学数据研究表明，65岁以上的男性患者的前列腺癌发病率明显增加[27,28]。上述前列腺癌的好发年龄正与《黄帝内经》中所记载的“天癸竭”年龄不谋而合。由此可见，肾精亏虚在前列腺癌的发病中扮演重要的角色。此观点与谭新华教授理解的前列腺癌的本质不谋而合[29]。生物钟节律的失调乃至于单个生物钟基因的缺失或突变，均可对人体的生殖机能产生影响[30,31]。肾虚产生的现代物质基础是生殖激素水平的变化，血清生殖激素含量的水平在一定程度上反映肾虚证的程度，并可作为“肾虚”证的现代科学指标[32]。前列腺癌是雄激素相关恶性肿瘤，因生物节律紊乱而增多的雄激素通过与雄激素受体结合，激活下游相关生物学效应，进而促进前列腺癌的发生发展。研究表明，中枢生物钟对光-暗周期变化非常敏感，主要对其作用的授时因子为夜间光。已有证据表明，频繁倒夜班者前列腺癌发生的风险是正常人的1.76倍[33]。由此可见，在昼夜节律紊乱的影响的前提下，中枢生物钟节律紊乱导致下丘脑-脑垂体-肾上腺轴紊乱相关肾虚是前列腺癌发生发展的重要影响因素。

3 外周生物钟节律紊乱助血瘀产生是前列腺癌发展的关键因素

外周生物钟系统的正常对于外周各系统、器官功能的正常运行至关重要。外周生物钟几乎分布于所有组织和器官中，如心、肝、肾等都分布有感知环境信号和生物节律的感受器[34]。外周生物钟虽受中枢生物钟调控，但受饮食因素的影响，又独立于中枢生物钟。研究表明，食物是外周时钟系统的同步因素，饮食因素是改变外周生物钟的主导因素[35-36]。在外界信号的干扰下，外周生物钟可不受激素的周期性分泌的调控而与中枢生物钟可发生解偶联效应并发生时相重置[37-38]。生物钟基因可通过调控脂类吸收、合成与分解代谢过程中关键酶的表达而参与血脂代谢[39]。研究表明，夜间进食等外周生物钟的改变可引起生物节律的紊乱进而导致水液代谢紊乱及促癌代谢产物的增加等后果[40]。因此，分布广泛的外周生物钟的正常运行是保证各器官正常代谢的运行及减少促癌代谢产物产生的重要条件。

外周生物钟节律紊乱助血瘀产生是前列腺癌发展的关键因素。大量证据表明，高脂饮食是前列腺癌发病及进展的危险因素[41-42]。研究显示，去势抵抗性前列腺癌的进展及转移与高胆固醇血症相关[43]。高脂饮食通过调控外周生物钟系统促瘀血形成是前列腺癌进展的重要因素。受高脂饮食的影响，外周生物钟相关基因受到调节，进而对下游的低氧诱导因子（hypoxia inducible factor，HIF)及血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）信号通路产生影响，最终产生瘀血等病理产物[44-45]。瘀血等病理产物易于聚集下焦，容易产生积聚等病理改变[46]。前列腺位于人体下焦，下焦为决渎之官，津液代谢产物的排泄之道。正如《难经·三十一难》所言：“下焦……主分别清浊，主出而不内，以传道也。”意思是说下焦的主要生理功能为传导糟粕，排泄二便。嗜食肥甘厚味及烟酒等辛辣之品，湿热之邪内蕴，阻碍气血，日久蕴成癌毒，结于下焦，导致前列腺癌发生发展[47]。因此，外周生物钟节律紊乱助血瘀产生是前列腺癌发展的重要关键因素。

4 中枢生物钟紊乱协同外周生物钟紊乱相互促进前列腺癌进展

中枢生物钟协同外周生物钟的正常运行是保证HPA轴功能正常和水液代谢等多种代谢正常的重要条件。中枢生物钟通过视网膜光信号与环境同步，经神经、体液信号整合所有的外周生物钟，并通过定期重置来保证生物体与环境之间、不同器官外周生物钟之间的同步性。中枢生物钟通过激素、自主神经系统等介质调控外周生物钟，两者共同维持机体的稳态[48]。中枢生物钟节律受光/暗变化的影响，而外周生物钟节律除受中枢生物钟节律调控之外，其自身还受饮食、温度等外界因素的影响，从而达到机体自我保护的稳态平衡[49-50]。HPA轴是中枢生物钟与外周生物钟两者联系的重要桥梁之一，任一生物钟节律紊乱均可影响HPA轴，进而出现水液、脂质代谢的紊乱[51-53]。因此，中枢生物钟和外周生物钟的正常运行，保证HPA轴功能及水液等代谢正常，对于维持机体细胞代谢和增殖的昼夜节律至关重要。

中枢生物钟紊乱协同外周生物钟紊乱两者相互促前列腺癌进展。正所谓“虚者，邪必攻之”，人体在八八天癸竭之际，肾精亏虚，而前列腺病位属于肾，位于人体下部，两股之间，受生物节律紊乱之频繁倒夜班、膏粱厚味等方式的影响，在天癸竭、命门火衰的前提下，容易导致生殖机能减退及水液代谢障碍，进而出现气血津液代谢产物的堆积，终致气滞、血瘀、痰凝、毒聚等实邪蕴积，郁积日久而成“积聚”等恶性肿瘤病变[54]。“正虚”与“邪实”之间具有相互作用，互为促进的特点，对疾病的进展具有促进作用[55]。在肾精、肾阳不足的基础上导致的气滞、血瘀、痰凝、毒聚的留滞是促使前列腺癌发展的重要原因[56]。主生物紊乱所致“肾虚”与外周生物节律紊乱所致“血瘀”之间相互作用，互为促进，呈恶性循坏发展，进而促进前列腺癌的发展，最终导致去势抵抗性前列腺癌发生甚至进入疾病的终末阶段[57]。在前列腺癌的进程中，“肾虚”展现出不同的证候状态。前列腺癌早期肾气不足，出现气机郁滞，水液代谢失常；前列腺癌晚期肾阳衰惫，生成瘀血、痰浊毒结，出现异常血管新生、肿瘤微环境的紊乱等[58]。因此，在前列腺癌的发生发展进程中，受中枢生物钟及外周生物钟节律紊乱的相互影响，“肾虚”与“血瘀”之间相互作用，是导致前列腺癌进展、去势抵抗性前列腺癌发生的重要因素。

5 择时疗法在前列腺癌中的运用策略

肿瘤患者同样也有昼夜阴阳节律变化，且一日之中，不同肿瘤根据其脏腑、经络的物质和功能不同，具有不同的阴阳最旺和最衰的时刻[59]。在阳气最旺时，脏腑、经络气血充盈、功能旺盛；而在阴气最旺时，则脏腑、经络气血相对不足、功能下降。择时疗法是一种根据人体生理、病理变化规律选择不同药物的服药时间以达到最佳的治疗效果的方法[60]。不同肿瘤患者治疗时应根据不同脏腑阴阳盛衰时辰不同，分别给予择时用药，则更符合“人与天地相应”的治疗理论[61,62]。

5.1 前列腺癌中医药择时治疗策略

鉴于上述中枢生物钟与外周生物节律紊乱造成前列腺癌肾虚血瘀的主要中医证型特点。据此，补肾活血解毒是前列腺癌的基本策略。关于补肾阳药物的择时服用方法古籍早已有记载。如《奇效良方·诸虚门》中记载要求平旦空腹服用补肾阳方药就占60余首中的50余首之多。叶天士在《临证医案指南》中多次主张晨服肾气丸，如“早服肾气丸摄纳下焦散失之阳”、“早服加减八味丸”等。正所谓，平旦阳气升，借助平旦阴气散尽，阳气生发之时，使用补肾阳药，使药效达到最佳水平，利用时辰疗法将生物节律紊乱导致的肾阳虚的损害降到最低是补肾阳药物使用的理想策略。血瘀是导致前列腺癌进展之标，因此，运用活血化瘀法治疗前列腺癌至关重要[63]。根据子午流注理论，午时气血旺于心经，一日之中阳气最盛，气血运行推动之力最旺，助活血解毒之力达最大之功，因此选择午时给予活血给药效果最佳。总之，利用不同时间择时使用补肾活血药物将有助于前列腺癌疗效的提升，改善患者的预后。

5.2 前列腺癌择时针灸治疗策略

根据子午流注理论，纳支法中气血流经每一条经脉对应一个时辰，午时气血旺于心经，一日之中阳气最盛，气血运行推动之力最旺，该时辰即是该条经脉及其所属脏腑功能活动最旺时，反之，当经脉气血流注衰减时，脏腑功能活动亦相应衰减。根据纳支法理论，酉时肾经气血最旺，湿热多于午后加重，时辰治疗与疾病的脏腑辨证分型息息相关，故在特定的时间对经穴进行针灸干预，即是对相应经脉所属的脏腑功能进行调整。因此，子午流注纳支法可运用于前列腺癌的针灸治疗之中，如可在酉时选穴治疗肾虚不固型前列腺癌患者，而对于湿热蕴结型前列腺癌患者可在午后选穴治疗。

5.3 前列腺癌中药辅助化疗的择时治疗策略

化疗是转移性前列腺癌的重要治疗手段。虽然化疗药物能有效地杀伤肿瘤细胞，但同时对正常细胞亦存在一定的损害。但化疗并不能解决癌症患者的所有问题。目前，多数学者倡导在化疗期间采用益气扶正的中药缓解患者的不良反应，以达到减毒增效的作用[64]。鉴于化疗药可损伤人体正气，进而导致脾失健运、中焦受邪毒阻滞的特点。因此，化疗期间配合以益气扶正类中药治疗，以顾护脾土，增强机体正气，以减轻前列腺癌化疗的不良反应，增加治疗效果具有重要的意义。中医时间医学子午流注纳支法认为某经脉处于功能活动的“旺时”，是其驱除本脏腑外邪最有利及最有效之时，此时服药最有效。因此，选择在上午十时脾经“旺时”服用益气扶正中药，以补其脾胃不足，使脾气旺盛。对于改善前列腺癌患者临床证候，减轻化疗不良反应，择时用药联合时辰化疗具有减毒增效的作用。

5.4 综合择时治疗策略

鉴于肿瘤是一种复杂的心身疾病，除了上述择时中医药给药、择时化疗及择时中医药辅助治疗策略之外，采用音乐治疗等择时治疗策略，改善前列腺癌患者的心理状态同样重要。研究表明，采用子午流注五行音乐疗法对于减轻肿瘤癌因性疲乏症状的困扰亦能发挥重要作用。金玲[65]对胃癌患者实施子午流注择时五行音乐，治疗前后采用匹兹堡睡眠质量指数量表和Piper疲乏量表对患者的睡眠质量和疲乏程度进行测评，结果表明子午流注择时五行音乐疗法可减轻胃癌患者的，提高患者的睡眠质量。因此，对于伴随癌因性疲乏的前列腺癌患者，采用子午流注音乐疗法等综合治疗手段干预前列腺癌，对于该疾病的治疗及减轻肿瘤副反应或肿瘤伴随症状具有重要积极的作用。

6 小结与展望

生物节律紊乱是前列腺癌发生的危险因素，在促肾虚及瘀血形成中扮演重要角色。利用生物节律在前列腺癌未病及已病的阶段对前列腺癌进行防治具有积极的意义。因此，在前列腺癌未病态时，应注意保持规律的生物节律，积极预防前列腺癌；在前列腺癌已病阶段，利用疾病的生物节律，根据机体阴阳气血的变化治疗前列腺癌，对于前列腺癌的减毒增效及改善疾病预后具有重要的意义。

综上所述，中医学有着丰富的择时治疗经验，但仍然有很多问题需进一步研究。通过运用现代医学的多种客观指标及实验方法评价择时治疗的科学内涵，更深层次地揭示人体内生物钟规律，将会对肿瘤的诊治及预后产生更为深远的影响。生物钟节律紊乱可影响人体的生理病理状态，前列腺癌的发病与生物节律紊乱密切相关。择时疗法是一种中医时间医学的特色治疗方法，探讨不同生物钟节律在前列腺癌发病中的中医病机特点并研究择时治疗策略在治疗前列腺癌中的可行性，对中医药干预前列腺癌作用机制研究的深化和拓展，可为中医药防治肿瘤提供新的思路，促进中医药用于临床防治癌症提供生物学基础，丰富和发展中医传统时间医学的科学内涵，对于预防前列腺癌的发生发展，提高前列腺癌的疗效具有积极的意义。