针刺对比卡马西平治疗三叉神经痛的系统评价与序贯分析＊

银子涵，何佳美，王姿雯，赵 凌，梁繁荣

（成都中医药大学 成都610075）

疼痛被称为人体第5大生命体征，是人类对于潜在或已存在损害的一种重要提示。而三叉神经痛为疼痛的主要类型之一，好发于50-60岁，女性发病率高于男性[1,2]。据有关调查，每10万人中有27人患有三叉神经痛[3]，年发病率约为12.6/10万[4,5]。同时，三叉神经疼痛常是难以想象的，严重影响患者的生理健康与心理健康，但由于其具体发病原因尚不清楚[6]，因此这也为治疗带来了不小的挑战。

现代医学常选用卡马西平作为治疗三叉神经痛的一线药物[7]，它可以明显降低三叉神经的疼痛程度，延长发作的间隔期[8]，但它仍具有较多的副作用，如眩晕、复视、恶心和共济失调等[9]，复发率也较高，且易产生耐药性。针灸作为祖国医学中的瑰宝，具有简、便、效、廉等优点，本团队已发表多篇针刺治疗疼痛疾患的随机对照试验（RCT）研究，初步证实了针刺治疗疼痛的有效性与安全性。目前也已有诸多证据[10-17]表明针灸疗法治疗三叉神经痛具有较好的有效性与安全性，这让更多的医务工作者也逐渐接受使用针灸疗法治疗三叉神经痛。

然而由于很多系统评价/Meta分析的发表时间较早，选取指标较为主观，同时常采用针灸结合其他疗法进行荟萃分析，未对单一针刺疗法与服用卡马西平进行疗效比较与安全性分析，且之前研究均未对纳入研究进行样本量估算及序贯分析，这都可能带来偏倚风险和假阳性结果的产生。因此，本研究为避免发表偏倚，已对该研究方案进行注册；同时，本研究首次采用累积Meta分析对当前研究进行结果整合，以及序贯分析对其所需样本量进行估算，并且引入GRADE工具对当前证据质量进行评估，以期为临床应用提供证据并对将来的临床研究提供参考。

1 资料与方法

本项系统评价/Meta分析已在Open Science Framework上进行注册，并严格遵循PRISMA报告清单进行写作。

1.1 纳入标准

1.1.1 研究设计

针刺治疗三叉神经痛的RCT，发表语言仅限制为中、英文。

1.1.2 研究对象

具有明确诊断为三叉神经痛的患者，具体诊断标准、性别、年龄等不限。

1.1.3 干预措施

试验组为单纯针刺疗法；对照组：常规西药（卡马西平）治疗。

1.1.4 结局指标

主要结局指标：疼痛强度的变化程度（使用VAS作为测量指标）

次要结局指标：不良事件的发生情况。

1.2 文献检索方法

中文检索词设定为针灸、针刺、温针、电针、头皮针、耳针、火针、腹针、浮针、经皮电刺激、腕踝针、灸、随机、对照、三叉神经痛等。英文检索词为acupuncture、acupuncture-moxibustion、meridian、electroacupuncture、acupuncture points、warm needling、moxa needle、acupuncture plus moxibustion、moxibustion with warming needle、auricular acupuncture、auricular needle、ear acupuncture、moxibustion、abdom acupuncture、trigeminal neuralgia、random controlled trials。主 要检 索 数 据 库 为CBM、CNKI、WF、VIP、Cochrane library、Embase、PubMed、Web of Science（WOS），同时检索了相关临床试验注册平台（WHO ICTRP、ChiCTR、Clinical Trials），以及手工检索发表的主要针灸期刊以及会议论文。检索日期为建库日期至2020-04-01。虽然具体检索策略略有差异，但主要包含3个方面：①疾病类型：三叉神经痛；②治疗方法：针刺、针灸、电针、温针、头皮针、耳针、火针等；③试验类型：随机对照试验。以CNKI，PubMed检索为例:

CNKI：

SU=(‘针刺’+‘针灸’+‘电针’+‘温针’+‘耳针’+‘火针’+‘腹针’+‘经皮穴位电刺激’+‘腕踝针’+‘灸’)AND AB=(‘随机’+‘对照’)AND SU=(‘三叉神经痛’)

1.3 排除标准

重复的RCT研究；非RCT研究；未找到的文献。

1.4 文献筛选与资料提取

文献检索、筛选以及资料提取均由2名人员独立进行。首先使用NoteExpress排除重复的文献。然后进行初筛，2名研究员独立通过阅读文献的题目、关键词、摘要，排除明显不符合纳入标准的试验。最后，将可能符合纳入标准的文献进行下载并阅读全文，以确定最终完全符合纳入标准的文献。如遇分歧，则咨询仲裁者进行协助判断，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。本研究采用Excel 2016进行资料收集，主要内容包括研究的基本信息、研究特征、干预措施、研究方法、偏倚风险以及结局指标等。

1.5 风险偏倚评估

采用Cochrane手册中的偏倚风险评估工具[18]对纳入文献的方法学进行评价，其中评价主要分为7个条目（随机方案的是否正确、分配方案是否进行隐藏、参与者是否设盲、评估者是否设盲、结果数据是否完整、是否有选择性报告以及是否存在其他偏倚）。每一个条目分为低风险、高风险以及不确定这3个等级。偏倚风险图由软件RevMan 5.3进行绘制。

1.6 统计分析

传统Meta分析与累积Meta均采用STATA软件进行。若为二分类变量，则选择相对危险度（RR）作为效应尺度，采95%的置信区间（CI）来表示；若为连续性变量，则采用标准化均数差（SMD）及95%CI来进行衡量。

若P>0.05，I2<50%，提示研究间异质性较低，即采用固定效应模型进行分析；若研究P<0.05，I2≥50%，则提示异质性较高，故采用随机效应模型；若研究间异质性过大，则进行描述性分析。

1.7 发表偏倚

对潜在的发表偏倚使用Egger检验进行分析。当P>0.05时，则表明发表偏倚风险较小，若异质性较大则用敏感性分析来进行分析。

1.8 试验序贯分析

传统Meta分析及累积Meta分析均缺少对样本量的估计。试验序贯分析（TSA）应用组序贯的设计原理，可以对Meta分析起到调整随机误差的作用，并可以估算出Meta分析所需的样本量，以减少重复进行统计学检验导致增高I类错误的风险。本研究使用哥本哈根临床试验中心的TSA 0.9.5.10 Beta软件对疼痛降低程度进行试验序贯分析。

1.9 GRADE证据评级系统

应用GRADE评价工具对上述所得结局指标从研究的局限性、不一致性、间接性、不精确性以及发表偏倚五个方面进行证据质量评级，并将证据质量分为高级、中级、低级及极低级。

2 结果

2.1 文献检索及筛选结果

初检所得文献忠，中文为999篇、英文为221篇，通过排除重复文献后，剩余文献为394篇。初筛后，排除了干预措施非针灸文献147篇，非三叉神经痛文献50篇，非RCT文献92篇，余下106篇文献。最终通过全文筛查后，排除了非RCT15篇，治疗组为非针灸文献28篇，对照组为非卡马西平25篇，结局指标不符合纳入文献标准22篇。最后纳入16篇[19-34]针刺治疗三叉神经痛的RCT。文献筛选流程见图1。

图1 文献检索流程及结果

2.2 纳入研究的一般情况

所纳入的16篇[19-34]文献中，无英文文献，均为中文文献，且均在中国进行实验。发表时间为2010年至2019年。其中仅4篇[28,29,31,34]文献提及明确的诊断标准。治疗组干预措施为单纯针刺或电针疗法，对照组为卡马西平治疗。其中纳入治疗组人数为616人，对照组为615人，总共1231人。纳入文献研究对象的基线可比性较好，结局指标主要选用VAS以及不良事件发生情况，且主要结论中大部分文献得出针刺与卡马西平在镇痛方面有统计学差异，但仅1篇[33]早期文献表示卡马西平与针刺在镇痛方面无差异。

2.3 纳入研究的针刺基本特征

如表2所示，纳入的文献中，针刺的基本特征均有所不同，但针刺深度主要在0.3-3寸的范围内，仅一篇文献未提及得气情况，刺激频率普遍在每10-15 min刺激1次，留针时间主要在30 min左右，疗程均大于或等于4周，穴位选取也主要集中在面部区域。

表2 纳入文献针刺基本特征

2.4 文献质量评价

16项研究均为RCT，其中7个RCT[19,21,22,28,29,32,34]使用对于随机序列进行了详细描述，1篇文献[23]按就诊顺序进行随机分配，余下文献皆未表述详细的随机序列产生过程；分配隐藏方法仅2篇文献[22,34]涉及，盲法的使用也仅1篇[34]文献提及对评价者设盲，所有文献的整体数据完整性较好，选择性结果报告未发现异常，仅2篇文献[20,29]的其他偏倚风险较低。总体来讲，所纳入的文献的方法学质量呈现为中等质量，具体详见图2-3。

图2 整体偏倚风险图

2.5 针刺对比卡马西平治疗三叉神经痛的疼痛降低程度的Meta分析

2.5.1 传统Meta分析

通过传统配对Meta分析进行对结果进行异质性检验（X2=208.84，P=0.0001，I2=92.8%>50%），提示异质性较大，故采用随机效应模型（图4）。并且得到疼痛降低程度的检验值Z=5.99，P<0.05，提示针刺在镇痛方面优于卡马西平，两者具有统计学差异[SMD=1.47；95%CI(0.99;1.95)]。

2.5.2 发表偏倚分析

运用Egger test进行发表偏倚分析，P=0.001<0.05，提示可能存在发表偏倚（图5）。

2.5.3 敏感性分析

通过敏感性分析，我们发现虽然1篇文献[34]与其余文献差异较大，但将其进行排除后，整体仍存在着显著的异质性。因此，我们分析可能异质性来源于研究设计，而非单一试验所致。

2.5.4 按发表年份进行累积Meta分析

按照发表年限进行累积Meta分析可见针刺对比卡马西平治疗三叉神经痛初次被证明有统计学差异是在2014年[SMD=1.84；95%CI(0.22;3.47)]，同时通过纵向比对，我们发现2014年后SMD值逐渐趋于稳定，且95%的可信区间也逐次变窄，这提示我们其精确性随着年代发展逐渐增高。最终SMD值于2019年停留在SMD=1.47；95%CI(0.99;1.95)，这提示针刺组的降低疼痛程度高于卡马西平组，且在时间变化中，逐渐趋于稳定（图6）。

表1 纳入文献基本特征

2.5.5 TSA试验序贯分析

使用TSA 0.9.5.10 Beta软件进行试验序贯分析结果。Meta分析所需样本量期望值（RIS）为314。通过以下统计学指标完成对RIS的估算：选取双侧检验方法，Ⅰ类错误发生概率α设为0.05，统计检验力Power值取为0.8，纳入数据的软件计算值。TSA结果（图7）显示：TSA分析结果显示：累计Z值（蓝色曲线）已穿越传统的界值，并且跨越了TSA呈现的界值曲线，这说明当前纳入研究的样本信息量已到达并远超过RIS值。即对于三叉神经疼痛的降低程度来讲，针刺疗法组优于卡马西平组，证据确切。

2.5.6 GRADE证据分析

应用GRADE评价工具对上述所得结局指标进行了证据质量评级，我们发现针刺对比卡马西平治疗三叉神经痛的疼痛降低程度的证据质量为极低（表3）。

表3 纳入针刺治疗三叉神经痛的GRADE质量分级

2.6 针刺对比卡马西平治疗三叉神经痛的安全性分析

共有5项RCT，415名受试者[20,21,27-29]提供了与针刺及卡马西平相关的不良事件的信息（表4）。针刺组的不良事件发生数远低于卡马西平导致的发生数，但均未发生严重不良事件。同时，针刺易导致色素沉着、晕针、嗜睡这3种不良反应，卡马西平则易引起头晕、剥脱性皮炎、消化系统等不良反应。

表4 针刺的不良事件发生报告

3 小结及讨论

所纳入的16篇RCT[19-34]中，总共纳入1231人，且所有文献均为中文文献。治疗组为单纯的针刺疗法，对照组为卡马西平治疗，主要结局检测指标为疼痛降低程度。通过Meta分析及TSA分析可以得出主要结论，即单纯针刺疗法较西药（卡马西平）治疗三叉神经痛在镇痛方面有一定疗效优势且更安全。通过对纳入文献的方法学质量进行评估，我们发现纳入文献方法学质量呈中等，同时采用GRADE评价工具对于证据质量进行评估[35]，显示为极低质量。综上所示可知，针刺对比卡马西平对于三叉神经痛的具有更好的有效性及安全性，但当前质量不高，其呈现的结果仍具有较强的不确定性。

本研究的局限性：①本项研究仅纳入发表语言为中、英文的文献，未对其他语言的数据库进行检索；②虽然治疗组选用单纯针刺疗法，对照组药物选用卡马西平，但因针刺的刺激方式、刺激部位、刺激频率等不同以及药物的用药剂量、剂型、服用时间等不同，这都可能会带来了较大的临床异质性；③纳入文献的样本量均较小，且证据质量不高，这都使本结论具有不确定性。

本项研究为针刺对比卡马西平治疗三叉神经痛提供了一定的依据，提示从当前证据来看，针刺在镇痛方面优于卡马西平。然而，根据偏倚风险评估结果以及证据评价结果来讲，多数文献属于中等偏倚风险，具有一定的发表偏倚，且显示证据质量为极低质量，以上结果表明虽然早于2014年针刺与卡马西平治疗三叉神经痛已被证明具有明显差异，且稳定性较好，但此结论极易被改变，这亟需通过更多的多中心、大样本的高质量RCT进行进一步验证。

因此，本研究对未来相关研究有着如下建议：①虽然有16篇RCT研究证明针刺与卡马西平在治疗三叉神经痛方面有明显差异，但多是小样本，单中心的研究，缺少多中心、大样本的高质量RCT来进行佐证；②根据当前文献，无一项RCT提及临床研究注册[36]，仅说明通过伦理审查。故我们建议临床试验应首先进行注册并进行报道，这才能降低RCT的发表偏倚；③进行临床研究时，推荐运用高质量的临床试验方法，如Cochrane偏倚风险评估工具、CONSORT、STRICTA来控制RCT质量[37,38]，从而达到指导临床的作用；④希望今后可以建立更加规范的临床研究，对于针刺操作、穴位选取及治疗时间等进行严格的临床限定，同时确定明确的药物使用标准。

本研究不涉及任何利益冲突。