治疗非小细胞肺癌新药——MET抑制剂capmatinib

王 涛

（江苏护理职业学院 江苏·淮安 223005）

近年来，肺癌已经成为全球最主要的癌症死因之一，严重危害人类生命健康。根据肿瘤组织病理学，肺癌又分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），其中NSCLC约占85%。相关研究表明，间质上皮细胞转化因子（mesenchymalepithelialtransition factor,MET）基因是NSCLC的一种重要肿瘤驱动基因和治疗靶点，MET基因的异常状态主要包括MET 14外显子跳跃（MET exon14 skipping，METex14）突变、MET基因扩增和蛋白过表达，其中METex14突变是公认的致癌驱动因子，其在新诊断的转移性NSCLC总体发生率为3%～6%，METex14突变晚期NSCLC预后极差，目前尚无明确的治疗方案可针对这种侵袭性肺癌。Capmatinib是一种口服 MET抑制剂，由诺华制药公司研发，于2020年5月获美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗携带METex14突变的转移性NSCLC成人患者。Capmatinib的分子式为C23H17FN6O，分子量为412.43，结构式如图1所示，推荐剂量为每次400毫克，每日两次，口服给药。本文对capmatinib的作用机制、药动学、临床疗效和安全性进行介绍。

图1：capmatinib的结构式

作用机制。MET基因位于人类7号染色体，含有21个外显子。由MET基因编码的蛋白为c-MET，c-MET能激活众多下游信号通路，从而发挥促进细胞增殖、细胞生长、细胞迁移、侵袭血管及血管生成等效应，c-MET正常表达时促进组织的分化与修复，而调节异常时则促进肿瘤的增殖与转移。MET 14外显子跳跃突变是c-MET通路异常激活的类型之一，其会导致c-MET蛋白调控结构域的缺失，从而降低负调控，继而引起下游信号的持续激活，最终成为肿瘤的驱动基因。Capmatinib为一种靶向MET，包括外显子14跳跃所产生的突变体的激酶抑制剂。Capmatinib能够抑制缺乏外显子14的突变型MET所驱动的癌细胞生长，并在鼠肿瘤异种移植模型中证明了其具有抗肿瘤活性，这一模型来源于存在外显子14跳跃突变的人肺肿瘤。

药动学。在200 mg（建议剂量的0.5倍）至400 mg的剂量范围内，药物的暴露量（AUC0-12h和Cmax）基本上与剂量的增加成正比，且不受饮食的影响。每天两次给药后，到第3天，药物达到稳态血药浓度。在癌症患者口服capmatinib 400 mg后，药物的血浆峰值浓度（Cmax）在大约1-2小时内（Tmax）达到，药物口服后的吸收率估计大于70%。Capmatinib血浆蛋白结合率为96%，稳态时的表观分布容积为164L，消除半衰期为6.5小时，稳态表观清除率为24 L·h-1。Capmatinib主要由CYP3A4和醛脱氢酶代谢。在健康受试者单次口服放射性标记的capmatinib后，粪便中总放射性的78%被回收，其中未改变的为42%，而尿液中的放射性回收率为22%，未改变的可忽略不计。

年龄（26至 90岁），性别，种族，体重（35至131 kg），轻度至中度肾功能不全和轻度，中度或重度肝功能不全对capmatinib的药动学参数无明显影响，目前尚未研究严重肾功能损害对药物药动学的影响。

药物相互作用。与强效CYP3A抑制剂合用会增加capmatinib的暴露，这可能会增加capmatinib不良反应的发生率和严重程度，因此在共同给药期间应密切监测患者的不良反应。与强效或中效CYP3A诱导剂合用会降低capmatinib的暴露量，继而会影响药物的抗肿瘤活性，应避免capmatinib与强或中度CYP3A诱导剂共同给药。与雷贝拉唑（质子泵抑制剂）共同给药可使capmatinib的AUC0-INF降低25%，Cmax降低38%，同样降低药物的暴露量。Capmatinib与CYP1A2底物（如咖啡因）合用时，会提高后者的暴露，这可能会增加这些底物的不良反应。与P-gp底物（如地高辛）联用时，也会增加P-gp底物的暴露量及不良反应。此外，Capmatinib能减轻对乙酰氨基酚的肾毒性。

临床疗效。在一项I期临床研究（NCT01324479）中纳入55例MET异常表达的晚期NSCLC患者，患者接受capmatinib（400 mg tablets or 600 mg capsules bid）治疗。这项研究旨在为capmatinib的II期临床试验确立最大耐受剂量及推荐剂量，和评价药物的疗效和药代动力学。研究显示，所有55例晚期NSCLC患者的中位无进展生存期（PFS）为3.7月。其中11例患者部分缓解，客观缓解率（ORR）为20%，疾病控制率（DCR；完全缓解+部分缓解+疾病稳定）为51%。4例METex14突变的NSCLC患者，均显示出14%-83%的肿瘤缩小。本项研究表明，capmatinib对MET依赖性的晚期NSCLC患者具有较好的治疗效果。

一项多中心、非随机、开放标签、多队列的II期临床研究（GEOMETRYMono-1；NCT02414139）中招募了97例经RNA临床分析确证携带MET外显子14跳跃的NSCLC患者，给予capmatinib（400mg bid）直至疾病进展或出现不可耐受毒性。结果显示，capmatinib针对未接受过治疗的28名患者的客观缓解率（ORR）为68%，其中完全缓解率（CR）为4%，部分缓解率（PR）为64%；缓解持续时间（DOR）超过12个月的患者比例为47%，中位缓解持续时间为12.6月。capmatinib针对既往接受过治疗的69名患者的客观缓解率（ORR）为41%，且全部为部分缓解的病例；缓解持续时间（DOR）超过12个月的患者比例为32%，中位缓解持续时间为9.7月。本研究表明capmatinib在携带MET外显子14跳跃突变的晚期NSCLC患者中表现出了显著的抗肿瘤活性，尤其是在未经治疗的患者中，非常有希望冲击MET异常晚期NSCLC的一线治疗。

安全性。在 NCT02414139临床试验中，334例转移性NSCLC患者接受capmatinib（400mg bid）治疗直至疾病进展或出现不可耐受毒性，对药物的安全性进行评价。最常见的不良反应（≥15%）是外周性水肿（41.6%）、恶心（33.2%）、血肌酐升高（19.5%）和呕吐（18.9%）。有51%的患者出现了严重不良反应，这些严重不良反应包括呼吸困难（7%）、肺炎（4.8%）、胸腔积液（3.6%）、一般身体健康恶化（3%）、呕吐（2.4%）和恶心（2.1%），其中肺炎导致了一位患者的致命性不良反应。

结语

通过MET突变或扩增而激活MET信号通路在NSCLC中是一种重要的致癌机制，MET 14外显子跳跃突变和MET异常表达与NSCLC患者出现的较差预后密切相关，而且目前并没有新的治疗方案针对这种疾病。Capmatinib作为一个小分子MET抑制剂，已显示出在体内或体外对NSCLC都具有较好的抗肿瘤活性。同时，相关研究确立了capmatinib（400mg bid）的推荐剂量，来保证药物的安全性和耐受性。总体而言，capmatinib作为第一个被FDA获准上市的专门针对METex14突变晚期NSCLC的治疗药物，具有广阔的发展前景，其疗效和安全性还有待进一步的临床验证。