基于真实世界回顾性分析特发性膜性肾病中西医临床研究

陈 宏，远 方

(1.辽宁中医药大学，辽宁 沈阳 110847；2.辽宁中医药大学附属医院，辽宁 沈阳 110032)

特发性膜性肾病(Idiopathic membranous nephropathy，IMN)患者的自然病程差异较大，KDIGO指南提出最少需要经过6个月的降压和减轻蛋白尿医治，在此期间，如果24 h尿蛋白连续超过4 g/天，或是较基线水平上升大于50%，且无下降趋势[1]，方可应用糖皮质激素和免疫抑制治疗。但实际临床工作中，持续的蛋白尿、水肿、血液高凝等状况使患者往往不会等到保守治疗 6个月无效后再进行免疫抑制治疗。2009年Beck团队[2]发现肾小球足细胞上的M型磷脂酶A2受体(PLA2R)，并且在约70%的IMN患者血循环中检测到抗 PLA2R自身抗体，为特发性膜性肾病提供了新的诊断标准；也有研究表明抗PLA2R抗体滴度反映了患者体内不同的免疫活动水平，浓度偏低的IMN患者更易自发缓解[3]。

中医学中无特发性膜性肾病一词，根据其临床表现归属于中医“水肿”“虚劳”“尿浊”等范畴。中医学在IMN治疗方面取得了一定优势，多数患者会基于真实意愿提前于中医院诊疗。本研究是基于真实世界观察不同患者选择不同的治疗方案后的临床效果。

1 资料与方法

1.1 临床资料

基于真实世界回顾性分析辽宁中医药大学附属医院 2018年8月-2020年4月肾病科门诊及住院部收治的IMN患者 93例，年龄在18～80岁，观察病程6个月。所有患者都基于真实意愿与病情的非随机选择治疗方式，中医组、西医组和中西医组人数分别为34例、28例、31例。中医组男24例，女10例，平均年龄(49.40±16.42)岁，病程1～10个月；西医组男19例，女9例，平均年龄(48.40±16.24)岁，病程2～12个月；中西医组男20例，女11例，平均年龄(48.46±16.64)岁，病程2～13个月。3组患者在性别、年龄、病程等方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，组间具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，患者均知情同意。

1.2 诊断标准

特发性膜性肾西医诊断标准参考《KDIGO肾小球肾炎临床实践指南》[4]《特发性膜性肾病研究进展》[5]《肾脏病学》[6]。(1)临床表现为大量蛋白尿(24-UTP)在4～ g/天，血浆白蛋白(ALB)小于30 g/L，水肿、高脂血症、肾小球滤过率正常，可伴少量镜下血尿，其中大量蛋白尿和低蛋白血症为诊断的必备条件；(2)部分患者合并高血压；(3)血抗磷脂酶A2受体抗体(PLA2R-Ab)阳性。中医诊断标准参考2002年《中药新药临床研究指导原则》[7]水肿病气虚血瘀型：以周身水肿，或眼睑、足跗浮肿，尿中泡沫增多为主症，易感冒，大便溏，腰膝酸软，肢体寒冷，口干咽燥，五心烦热，肢体困重，口苦口黏，面色黧黑或晦暗为次症，舌质暗，脉沉。

1.3 纳入及排除标准

纳入标准：符合上述诊断标准者。

排除标准：不符合西医IMN诊断标准；不符合中医辨证属气虚血瘀型患者；干燥综合征、系统性红斑狼疮、未分类结缔组织病、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病；乙、丙型病毒性肝炎等感染；甲状腺腺瘤、甲状腺癌、消化道肿瘤、纵膈肿瘤等；汞中毒、其他药物中毒等；妊娠期、哺乳期妇女；神志不清、痴呆等严重精神系统疾病者。

1.4 治疗方法

基础治疗：嘱3组患者适当休息，低盐低脂、优质蛋白饮食，每日监测体重、进水量、尿量，应用钙离子拮抗剂(CCB)类降压药降血压，消肿应用呋塞米利尿剂，血脂高予常规降脂治疗，抗凝应用利伐沙班抗凝药对应治疗。西医组晨起顿服泼尼松1 mg/(kg·d)，最大剂量为60 mg/d，取效后在门诊医师指导下规范减量，环磷酰胺每月1次静点(分别于前后两天0.6 g、0.4 g静滴，共1 g，连续治疗6个月)。中医组予益气活血方补阳还五汤加减用药，处方：黄芪30 g、当归25 g、赤芍10 g、川芎20 g、桃仁10 g、红花10 g、茯苓20 g、泽泻15 g、熟地20 g、牛膝15 g、红曲1袋。随证加减：腰酸痛加续断、杜仲；水肿重者加入冬瓜皮、大腹皮；咽部疼痛加入连翘、牛蒡子；血尿加入白茅根；若偏于脾肾阳虚衰，则可加附子、肉桂、干姜等以温阳化气以利水湿；若偏于肺脾气虚可加入防风、薏苡仁以加强补益肺脾；若偏于气阴两虚，则可加白芍、知母等以滋阴清热；若患者瘀血内阻重，则可添加用水蛭、三七粉以活血化瘀；若患者湿热内阻，则可添加豆蔻、土茯苓以清热利湿。每日1剂，水煎服，让患者分2次分别在早饭前、晚饭后服用。如果既往有胃部不适者，可以选择在饭后服用。中西医组同时进行西药组和中药组治疗，方法同上。

1.5 观察指标

中医证候积分：参考《中药新药临床研究指导原则》中水肿病(特发性膜性肾病)中医诊疗方案2018年版，以面浮肢肿、泡沫尿、乏力、易感冒、大便溏、腰膝酸软、肢体寒冷、口干咽燥，五心烦热、肢体困重、口苦口黏、面色黧黑或晦暗，按无、轻、中、重四个等级分别计0分、2分、4分、6分。

生化指标评价：比较前后6个月的24 h蛋白尿(24-UTP)、白蛋白(ALB)、胆固醇(CHOL)、甘油三脂(TG)、凝血功能、抗PLA2R-Ab滴度。

1.6 统计方法

2 结果

2.1 3组患者治疗前后中医证候积分比较

3组治疗后证候积分较治疗前均有所下降(P<0.05)；治疗后中医组、中西医组分别与西医组比较，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后的中医组和中西医组进行比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 3组患者治疗前后中医证候积分比较 分)

2.2 生化指标

治疗后3组患者血清白蛋白(ALB)均有所升高(P<0.05)，且中西医组和西医组血清白蛋白上升优于中医组(P<0.05)；24 h蛋白定量均有所下降(P<0.05)，且中西医和西医组优于中医组(P<0.05)；治疗后西医组胆固醇和甘油三酯与治疗前比较，差异有统计学意义(P<0.05)，中医组和中西医组的TG优于西医组(P<0.05)，中医组和中西医组胆固醇优于西医组(P<0.05))。见表2。

表2 3组患者治疗前后生化指标比较

2.3 3组患者治疗前后凝血功能比较

3组患者治疗后凝血酶时间(TT)和凝血酶原时间(PT)有所上升(P<0.05)，且中西医组优于其他两组(P<0.05)；治疗后D-二聚体(D-dimer)和纤维蛋白原(FIB)较治疗前比较，差异有统计学意义(P<0.05)，D-二聚体(D-dimer)方面，中西医组优于中医组和西医组(P<0.05)；纤维蛋白原(FIB)方面，中西医组和中医组优于西医组(P<0.05)。见表3。

表3 3组患者治疗前后凝血功能比较

2.4 3组患者治疗前后抗PLA2R-Ab滴度比较

治疗后3组患者血清抗PLA2R-Ab滴度水平下降(P<0.05)，且中西医组优于西医组和中医组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 3组患者治疗前后抗PLA2R-Ab滴度比较

2.5 不良反应

治疗期间，中医组出现恶心、腹泻等消化道症状1例，西医组出现白细胞减少2例，中西医组出现肝酶异常1例，经对症治疗，均恢复正常，未影响治疗。

3 讨论

IMN为一种特异性自身免疫疾病，由循环中抗 PLA2R-Ab与肾小球足细胞 PLA2R结合后形成免疫复合物，沉积于上皮细胞，激活补体，从而导致足细胞损伤。古籍云：“气为血之帅，血为气之母，气行则血行，气虚则血滞”；《黄帝内经》曰：“气血不和，百病乃变化而生。”气无形而动，血有形而静。气虚则无法推动血液到达身体需要的部位，导致本该被推动和气化的物质堆积于体内，形成瘀血，而瘀血形成后又作为病因阻碍气化，气血不和，引发疾病，此病因病机气虚血瘀与IMN的发病机制颇为相似。从2009年起，针对无法进行肾活检的患者，化验抗PLA2R-Ab滴度成为了一种趋势，其敏感度为70%，特异性为100%。抗体阳性不仅可以区别原发性、继发性膜性肾病，同时抗体水平与疾病转归和预后以及尿蛋白水平有极大关系[8]，抗体滴度持续下降提示预后良好[9]。本研究中，在降低尿蛋白定量方面，中西医组和西医组优于中医组(P<0.05)，而在降PLA2R-Ab滴度中，中西医组和中医组优于西医组，表明补阳还五汤加减可以辅助降低其滴度。且现代药理研究表明黄芪具有双向免疫调节作用，可以保护肾小球基底膜的电荷屏障和机械屏障，也可以降低蛋白尿、减轻肾小球内压[10]；当归具有改善毛细血管通透性，增加血流量，改善双肾微循环等作用，且有助于免疫复合物的清除和病变组织的修复[11]。川芎能直接清除自由基，从而起到减轻免疫复合物的沉积、减少尿蛋白的作用[12]，芡实可以降低蛋白尿[13]。故考虑血PLA2R-Ab滴度和尿蛋白下降与补阳还五汤有关系。

特发性膜性肾病(IMN)为难治性肾病，临床表现复杂，常表现为大量蛋白尿、低蛋白血症、高血脂和不同程度的高凝状态。高凝状态不仅导致血栓塞性疾病的发生，还加速肾小球内微循环障碍，促进肾硬化和肾间质纤维化，引发血栓发生率高达36%[14]，临床治疗较为困难。中医学四诊合参，辨其病因病机为气虚血瘀。脏腑气虚为本：肺虚卫外不固，易感外邪，又因外感致病情反复，加重病情；脾虚统摄无权，肾虚固摄作用减弱、失其闭藏，致精微物质流失，表现为泡沫尿；肺脾肾亏虚，患者疲乏无力，水液代谢失常，出现水肿。血液瘀阻为标：从微观角度来看，免疫复合物的形成、高凝状态、高血脂都是血瘀的表现，血瘀影响水的运行，如《金匮要略》中说“血不利则为水”，血液瘀阻，进而影响津液运行，泛溢肌肤也可引发水肿。正虚邪实，相互错杂，也互为因果致本病病情迁延，经久难愈。治疗上当以益气活血为主，补阳还五汤为气虚血瘀代表方，出自清代医家王清任的《医林改错》，君药黄芪，补气固表，使气旺血行，瘀去络通。《珍珠囊》载“黄芪甘温纯阳，其用有五；补诸虚不足，一也；益元气，二也……”臣药当归长于活血，同时养血，具有化瘀而不伤血之功效。佐药赤芍、川芎、桃仁、红花助当归活血祛瘀，川芎有“血中之气药”之称，行结滞而破瘀涩；地龙通行经络，破死血；茯苓、泽泻善决水窦，以泻土湿；牛膝善走，引诸药下行；芡实补中兼益肾固精；红曲入营而破血，活血和血。现代药理研究表明，黄芪还能降低血脂、减少血栓形成、改善 IMN患者的高凝状态[15-16]。川芎有效成分主要是川芎嗪，其可降低血液黏稠度、抗血栓形成[17]，红曲可以降低胆固醇[18]。综合以上分析，益气活血补阳还五汤加减有助于降低血脂和改善凝血状态。

本研究的不足之处：一、真实世界研究应该基于大样本量数据，而本次临床研究样本量较小；二、本实验研究的时间过短，没有再进一步追踪研究；三、限制了对一部分影响因素的分层分析，结果可能有偏颇；进一步的临床研究有待采用多种数据挖掘方法，形成更为优化的中医临床循证数据。

综上所述，补阳还五汤加减可以辅助西医诊疗，改善IMN患者临床疗效，中西医结合治疗效果更好。