儿童湿疹病因及其与食物过敏的相关性研究进展

李彩云，黄璐，郑淑云，赵岩

哈尔滨医科大学附属第一医院，哈尔滨150001

湿疹常表现为具有明显渗出倾向的皮肤炎症，儿童湿疹常由发红的皮肤开始，随后出现皮疹，粗糙且有时伴脱屑。皮损特点为多形性、对称性，常伴有瘙痒，易反复发作，最终发展为慢性湿疹，分布多以头部面部为主，患儿的生活质量受到影响。近年来，人民生活水平不断提高，饮食习惯的改变，居住条件、周边环境等不断变化，随之儿童湿疹发病率越来越高。湿疹影响全球20%的儿童，可在任何年龄首次出现，但多数病例在2岁前发病，6～12月龄是儿童首发湿疹的高峰期，1 岁内发生湿疹的比例达70.1%［1］。湿疹的病因多种多样，内在遗传因素和外在环境因素共同发挥作用。在外部因素中，湿疹患儿对多种要素致敏，但其中食物过敏原是最常见的。食物变态反应是食物变应原进入机体引起患儿致敏后，使之对食物变应原产生异常的免疫反应，继而产生一连串的临床表现。其中皮肤症状是食物变态反应的主要临床表现［2］。现对儿童湿疹及其与食物过敏相关性的研究进展综述如下。

1 儿童湿疹的病因

儿童湿疹的病因繁杂各异，至今尚未形成共识，普遍认为在免疫反应途径的基础上受内在遗传和外在环境两大因素影响。免疫因素中，角质丝聚蛋白基因缺陷与湿疹密切相关，皮肤屏障受损；对于部分湿疹，与IgE 介导的Ⅰ型变态反应相关，此部分患者的总IgE 及特异性IgE 与正常儿童相比存在不同程度的升高；湿疹的发生也与T辅助细胞有关，急性湿疹常与Th2细胞相关，慢性湿疹则与Th1/Th0细胞相关，它们功能的缺失必将导致湿疹的发生。遗传因素方面，长期以来，众多学者调查表明，父母具有过敏性疾病，则其子女的过敏发生率亦会增高。何玉华等［3］调查研究发现，有家族性遗传过敏史的婴幼儿湿疹患者占70%左右，无此家族史的约占30%。大量资料表明，过敏性疾病明显受遗传因素影响，对有家族性过敏史的婴幼儿提早预防、提早干预，回避相关危险因素尤为重要。外在因素中，食物过敏是导致儿童过敏的主要原因，某些食物可作为变应原引起湿疹。年龄较小的湿疹患儿，他们主要对经口摄入的食物过敏，如牛奶、鸡蛋白、牛肉、羊肉等食物过敏原。随着年龄增长，吸入性变应原就取代食入性变应原成为年龄较大的湿疹儿童最主要的致敏原。如户尘螨、猫毛、狗毛等［4］。它们大都是IgE 介导的变态反应，但同时也有非免疫途径介导的湿疹存在。此外，儿童湿疹还与母孕期健康和饮食结构、不同的喂养方式、肠道菌群、益生菌、吸烟、季节变化、维生素等相关［5］。总之，儿童湿疹目前尚无彻底治愈方法，药物治疗主要是缓解症状，对处于生长发育期的儿童，长期药物治疗的安全性还需更多临床证据确认，因此找出儿童湿疹的病因至关重要，避免接触这些诱发和加重因素对于预防、治疗儿童湿疹及减少疾病的反复发作有关键作用。

2 儿童湿疹与食物变态反应的相关性

2.1 食物过敏导致或加剧湿疹 KEMP 等［6］认为，虽然多数严重程度较轻的湿疹不是由食物变态反应引起的，但食物过敏是加剧湿疹严重程度或加快湿疹进程的危险因素。如果临床上考虑是食物变态反应加剧了湿疹，那么应在优化湿疹治疗及护理的基础上规避饮食。而对于重症湿疹患者，常不能确定食物是否会加剧湿疹。但越来越多的研究表明，食物过敏是导致儿童湿疹最常见的外部要素，可能是他们的消化系统尚未发育完善的缘故，部分蛋白质如果未完全消化进入体内，就会引发变态反应。杨磊［7］认为食物过敏与湿疹有一定的相关性，而且皮肤症状是食物变态反应的主要临床表现，皮肤可出现在局限性红斑基础上的丘疹、丘疱疹、糜烂、苔藓样变、皮屑、挠痕等湿疹样皮疹。通过回顾性分析湿疹患儿的血清特异性IgE检测结果，王胜春等［4］发现对于年龄较小的湿疹患者，牛奶、羊肉、鸡蛋白和牛肉的阳性过敏率较高，可能是这些食物中含有的Ⅳ型胶原纤维和糖蛋白等增加了CD4+T淋巴细胞激活导致的自身免疫性损伤，进而加剧皮肤黏膜损伤，并可通过促进局部皮肤黏膜局部的细胞炎症反应，进而导致湿疹的复发。

2.2 湿疹受损的皮肤屏障是食物过敏的危险因素 湿疹和食物过敏的关系受到越来越多关注。湿疹和食物过敏间的关联可能是因为这两种疾病有相同的前期作用因素，或二者可由因果关系解释，但尚不明确［8］。越来越多的儿童实验证据突出强调了通过受损皮肤途径暴露于食物过敏原在食物变态反应中的重要作用。双变应原暴露假说指出，由于早发性或重度湿疹，皮肤屏障功能减退的婴儿皮肤暴露于食物过敏原增加，食物致敏的风险增加。SHODA等［9］发现早期发生湿疹的婴儿，特别是1～4 个月内的婴儿，在3 岁时发生食物过敏的风险增加。因此根据双变应原暴露假说，保护婴儿皮肤屏障或及时认真治疗湿疹，联合早期引入固体食物可降低食物过敏的发病率。关于皮肤屏障，遗传层面的研究越来越多。丝聚蛋白是促进表皮晚期分化和构成皮肤屏障功能的重要蛋白，而丝聚蛋白基因（FLG）突变与湿疹有关［10］。JOHANSSON 等［11］通过分析湿疹儿童的特异性IgE 并在1 890 例儿童中进行FLG 分析，发现学龄前湿疹与16 岁以下的食物过敏原和空气过敏原的IgE 致敏有关，如在湿疹儿童中，FLG 突变与IgE 对花生的敏感性有关，即会导致花生过敏。FLG突变从另一方面为双过敏原暴露假说提供了支持。然而，FLG 突变在湿疹和食物过敏中的假定作用在研究之间并不一致。最近研究发现，母乳喂养婴儿食物致敏的风险与湿疹严重程度相关，但与携带FLG 无关［12］。而“过敏进程”这一概念最早于1973 年被提出，如今这一概念已被普遍接受。婴儿湿疹通常在出生后2～3 个月出现，往往与食物过敏有关，出生后1 年更明显。过敏进程的提出是基于观察的结果，从另一个方面解释了湿疹与食物过敏间的关系。THAM 等［13］认为，过敏进程是由儿童湿疹启动的，通过受损的皮肤致使全身致敏，促进食物过敏和气道过敏等的发生发展。JOHANSSON 等［14］认为，湿疹、食物过敏和气道过敏是免疫系统障碍的独立表现，使个体对环境刺激的IgE 介导的过敏反应易感。越来越多的证据表明，在儿童中，皮肤屏障受损特别是湿疹，为过敏反应进程提供了易于识别的窗口，湿疹提示潜在的上皮屏障功能障碍，存在自身疾病进展和过敏性疾病的风险。另外，WANG［15］揭示了将皮肤屏障与肠道联系起来的潜在免疫途径。皮肤屏障缺陷和湿疹导致以产生白细胞介素9为特征的黏膜肥大细胞增多，导致对摄入食物过敏原的临床反应性增加。但这些细胞在特应性进展中的作用仍不明确。食物变态反应是一种异常的免疫反应，由食物变应原通过各种方式各种途径接触人体所触发。当食物变应原通过皮肤进入人体，特别是湿疹导致屏障受损的皮肤，就会引发免疫反应，导致食物过敏。故而要预防或治疗食物过敏时，就要保护皮肤屏障或积极有效治疗湿疹导致的受损皮肤，从皮肤这一途径阻断食物过敏原接触人体，从而远离食物过敏。

2.3 引起儿童湿疹最常见的过敏食物 在湿疹患儿中食物过敏的发病率是20%～80%，在皮肤科就诊的婴儿中，可达80%的严重湿疹婴儿可能有食物过敏。湿疹患儿食物过敏的发病率是非湿疹患儿的5倍，尤其是早发性湿疹患儿和严重湿疹患儿，食物过敏发生率更高［12］。在中国的31 个城市中选用问卷调查的方法，获得儿童的食物过敏家长汇报率。3～5 岁的儿童食物过敏汇报率最高，为6.65%，高出其他年龄段的儿童。在家长的汇报中，约38.5%食物过敏的儿童曾患有湿疹［16］。李钦峰等［17］对166 例婴幼儿及儿童湿疹患儿进行变应原皮肤点刺试验，并按年龄段分3 组，婴儿组（3 个月～1 岁）、幼儿组（1～3岁）、学龄前组（3～7 岁），食物变应原检测阳性率，婴儿组（52.78%）高于幼儿组（16.67%）与学龄前组（5.58%）。这与SHODA 等［9］结论一致，他认为儿童湿疹发病时间与食物过敏间有相关性，出生后1 年的湿疹是食物过敏最显著的危险因素，早期发生湿疹的婴儿（尤其1～4 个月）发现3 岁时发生食物过敏的风险增加。李钦峰等［17］研究发现，在婴儿组中阳性率由高到低的食物依次为鸡蛋、牛奶、大豆、鲤鱼、花生、小麦粉。三个年龄段中，鸡蛋的阳性率均最高，这与国内血清特异性IgE 和IgG 检测结果相符，说明鸡蛋是7 岁以下患儿最常见的变应原，牛奶仅次于鸡蛋。 经过血清特异性IgE 检测，王胜春等［4］在171 例湿疹患儿的检测结果中发现，牛奶、羊肉、鸡蛋白和牛肉相关血清IgE 抗体较高，尤其低年龄的患者，其发生食物过敏的几率较高，特别是对于鸡蛋白和羊肉等过敏率更高，可达到64.29% 和46.43%。这与周健贤［18］研究结论相同。这可能是婴幼儿的免疫系统尚未健全及混合喂养乃至纯人工喂养等因素造成的。食物过敏的自然病程通常开始于2岁前，部分食物过敏预计会在学龄期消退，如牛奶、鸡蛋过敏，是相对暂时的；但对花生或树坚果的过敏，往往会引起严重的反应，很可能会持续到青春期及以后［19］。再加上食物过敏随着年龄的增加，过敏食物的种类和严重程度会发生变化。而湿疹患者并不只对一种食物过敏，通常是多种食物过敏并存。还有部分食物与花粉交叉反应，甚至是不同品种的同类食物之间，可观察到诸多阳性测试结果但并无相应的临床表现。这些均增加了临床诊断的难度。

2.4 湿疹患儿食物过敏原检测 IgE 介导食物过敏反应的检测包括血清食物特异性IgE 测定、皮肤点刺试验（SPT）和过敏原组分检测。SPT安全性高，操作简单，价格低，敏感度高，因而是临床常见的检查方法。SPT 阳性和食物特异性IgE 阳性仅代表身体的致敏状态，并不一定有过敏的临床表现［20］。SPT 检测结果阴性亦有意义，可排除90%左右的由IgE 介导的食物过敏，此时进行食物激发试验安全性提高。但由于婴儿对此试验反应较弱，因此阴性婴儿可能会有食物过敏临床症状。而且食物浸润液试剂有效抗原成分保存时间短，国内标准化的点刺液较缺乏［21］。在变应原不稳定的情况下，使用新鲜水果或蔬菜进行SPT，是证明致敏性的有效方法，可提高皮肤点刺的诊断价值［4］。对于检测结果显示浓度较高的食物特异性IgE，说明发生食物过敏的可能性更大。对湿疹患者或从未暴露于过敏原的患者，特异性IgE 水平可大体上做临床相关的指导。但食物过敏原检测试剂检测的过敏原有一定的限制。变应原组分检测（CRD）前景广阔，将食物过敏原中的致敏蛋白组分区分提取，使食物特异性IgE检测的灵敏度提高，可将真正的过敏、致敏还是交叉反应引起的IgE 阳性结果进行区分，特异度、灵敏度高，关于其用途的研究不断出现，但目前尚未在中国上市。另外，湿疹患者高度怀疑的食物变应原，可口服食物激发试验（OFC）。其中双盲安慰剂对照口服食物激发试验（DBPCFC）是确诊食物过敏的金标准。然而，这对医护人员的医学素养和专业水平要求极高，并有严重过敏反应的风险，所以食物激发试验极少在我国进行。不推荐常规使用的检测有：ALCAT 试验、细胞毒性食物试验、舌下/皮内激发试验、人体运动学、皮肤电测试、食物特异性IgG4检测等［22］。也不建议对食物过敏原进行血清总IgE 检测、皮内试验、特应性斑贴试验，皮内试验假阳性率高，并且会有全身反应包括致死性过敏反应的可能，风险较高。

3 饮食调整在湿疹治疗中的作用

食物规避是治疗食物过敏最有效的方法。NA‑SUME 等［23］通过一项随机、双盲、安慰剂对照试验表明，早期逐渐加入鸡蛋配合细致的湿疹治疗可减少高风险婴儿鸡蛋致敏，同时是一种安全且有效的办法。但有资料表明，早期加入熟的鸡蛋有助于降低过敏的发生，早期加入生的鸡蛋对降低鸡蛋过敏发生率毫无意义。对于鸡蛋过敏，婴幼儿应回避还是早期添加目前尚存在争议。尽管目前不推荐有意识的早期引入，但建议无需在婴儿早期食谱中剔除鸡蛋［22］。对于牛奶过敏的婴幼儿，应回避牛奶蛋白。母乳喂养者继续母乳喂养，母亲回避牛奶及制品。配方奶喂养者以低过敏原性配方代替［21］。有微弱的证据表明母乳喂养可降低2 岁以下湿疹的风险［24］。最近研究表明，与较晚引入或避免相比，早期引入固体食物可以降低食物过敏的发生率。一项随机对照试验显示，早期引入花生可降低花生过敏发生率［25］。经过一系列的饮食调节，甚至可达到完全或几乎完全缓解症状，但目前人们对食物过敏认识不完全或存在误解，尚存在无意识规避及规避过度的极端现象。合理的回避确定或可疑的食物，调整饮食结构对湿疹患儿的诊治有重要作用，但如果规避过度，有可能造成患儿的营养不良或饮食障碍，不利于婴幼儿的生长发育。

综上所述，湿疹的致病因素多种多样，其中食物过敏原与儿童湿疹的发生发展关系密切，通过饮食回避和饮食调节，湿疹患儿的临床症状可明显减轻，生活质量明显提高。对湿疹患儿进行食物过敏原检测，不仅对湿疹的病因查找有帮助，而且对湿疹的合理防治有益处。