中药提取物榄香烯抗肿瘤临床应用现况

胥瑞婷，马 音，朱炜炜

(四川大学华西医院临床药学部,四川 成都 610041)

榄香烯是从中药温郁金中提取出来的活性物质，中医认为郁金入心经，去恶血。李时珍《本草纲目》中记载：“用真郁金七两，明矾三两……制成如梧桐子大小的药丸”，50丸/次，用于治疗癫痫。《本经逢缘》中更详细的记载郁金辛香不烈，先升后降，入心及包络，为破恶血的要药。郁金经过现代技术提取、加工，制备榄香烯乳注射液，因其具有抗癌范围广、临床疗效较好、不良反应小、可透过血脑屏障等特点被列入重要的植物源抗肿瘤药物名单[1]。以β-榄香烯为主要成分，同时含有少量的γ-榄香烯和δ-榄香烯制备而成的榄香烯注射液是我国自主开发研制的新型抗肿瘤药物，并作为国家二类抗肿瘤新药成功上市[2]。多年来，围绕榄香烯乳状注射液的抗肿瘤作用机理和机制研究不断深入，使得榄香烯在抗肿瘤方面获得了丰富的循证证据。基础研究结果表明，榄香烯具有直接杀伤肿瘤细胞、诱导肿瘤细胞凋亡、逆转肿瘤细胞多重耐药及抗肿瘤转移等作用，并能提高机体免疫力、联合放化疗减毒增效、不良反应少等特点[3-5]。基础研究的深入也为临床用药提供数据支撑，目前榄香烯注射液在临床上广泛应用于治疗恶性胸腹腔积液、多种实体瘤以及脑转移瘤等。为更好地总结榄香烯注射液临床治疗效果，提高患者受益率，现就榄香烯临床研究现状及进展进行综述。

1 榄香烯抗肿瘤临床研究

1.1 恶性胸腹腔积液 恶性胸腹腔积液是由恶性肿瘤或癌性病变引起的体液在胸腹腔或腹膜腔的异常累积增多的现象，是癌症中晚期的常见并发症，可影响肿瘤分期，对患者的生存时间和生活质量均有不同程度的影响，甚至可危及生命。中医认为恶性胸腹水根据辨证属于“悬饮”“胸痹”“癖饮”“胀满”范畴，对于阴邪应温阳散寒，以温补药驱之；利水渗湿、温阳化寒、标本兼治，不仅能有效抑制胸腹水，还能增强化疗药物的耐受程度。有临床研究证实，榄香烯对恶性胸腔积液的有效率为77.60%，对恶性腹腔积液的有效率为66.10%，且不良反应轻微[6]。张芷毓等[7]在对榄香烯乳注射液联合常规化疗药物治疗恶性浆膜腔积液有效性、安全性的系统评价中发现，榄香烯乳注射液联合化疗的治疗有效率、生活质量改善率均高于单纯化疗组(均P<0.05)；同时联合应用能够明显降低肝功能损伤、骨髓抑制等不良反应，提示榄香烯乳注射液联合常规化疗药物在治疗恶性浆膜腔积液方面有协同作用，临床疗效较好。国内外指南显示，恶性胸腹水目前尚无标准的治疗方案，中医中药在临床应用中取得了较好的疗效，艾迪、康莱特、华蟾素等在临床中均有较好的表现。

1.2 肺 癌 肺癌属于中医“肺积”“咳嗽”“咯血”“喘证”等范畴，正气不足、肺气虚、邪毒侵袭是引起肺癌的主要因素。榄香烯来源于温热药的抗肿瘤机制，能够直接杀伤肿瘤细胞，提高机体免疫能力，与加温疗法合用有协同增效的作用，补正气、驱散邪毒，对于郁结久病生热、阴气亏耗等具有补气养阴的作用。榄香烯单药治疗非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)，其中位生存期可达11.02个月，患者生活质量提高率达48.83%，肿瘤控制率达72.09%，揭示榄香烯单用治疗NSCLC疗效较好[8]。刘君等[9]应用榄香烯联合GP化疗方案治疗NSCLC，72例晚期NSCLC患者随机分为A组(GP方案+榄香烯)、B组(单-GP方案)，其中A组治疗有效率为58.33%高于B组的27.78%，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后对两组分别进行SF-36量表评分，A组评分高于B组(P<0.05)；提示在对晚期NSCLC患者应用榄香烯联合GP疗法，抗肿瘤效果较好、患者生活质量较高。榄香烯对晚期肺癌也具有很好的临床疗效，86例晚期肺癌患者随机分为两组，对照组给予静脉滴注培美曲塞二钠及奈达铂，治疗组在对照组基础上加静脉注射榄香烯，结果显示对照组和治疗组患者客观缓解率分别为55.81%和76.74%，临床获益率分别为65.12%和83.72%，近期临床疗效相比较有统计学差异(P<0.05)；治疗组的患者生存改善率95.35%优于对照组81.40%；同时在对患者免疫功能改善方面治疗组显著优于对照组，提示榄香烯注射液联合培美曲塞和奈达铂对治疗晚期肺癌具有很好的临床疗效，并可以提高患者免疫功能[10]。基础化疗是治疗肺癌常用手段之一，榄香烯在联合化疗应用中能提高临床有效率，降低部分化疗药物的不良反应，明显改善患者生存质量。同时不论是对于肺腺癌、肺鳞癌，榄香烯均表现出明显抗肿瘤作用，在临床上肺鳞癌、腺癌患者均可以使用。

1.3 肝 癌 中医认为肝癌的病因是癌毒炽盛，治疗原则应以“祛邪扶正”为主，如《医学必读积聚》中载“初者，病邪初起，正气尚强，则任受攻……则任受补。”根据肝癌的不同阶段，掌握祛邪和扶正的时机，配以治法治则。榄香烯在临床上治疗肝癌有很好效果，为2019年版《原发性肝癌诊疗指南》作为推荐用药。榄香烯对中晚期原发性肝癌的临床疗效结果显示，在入组的59例患者中，总有效率83.05%，甲胎蛋白含量明显下降，对外周白细胞无明显影响[11]。郭鹏等[12]在榄香烯联合TACE治疗中晚期肝癌的疗效与安全性研究中，榄香烯联合TACE治疗中医症候改善率80%，显著高于单独应用TACE治疗改善率47.50%(P<0.05)，在改善患者肝功能ALT、AST、GGT、TBIL指数方面均优对照组，同时KPS评分结果显示，联合用药在提高患者生存质量方面更显著。中医中药治疗肝癌发挥了很好的作用。榄香烯在联合中药制剂治疗中晚期原发性肝癌总有效率26.67%，控制率96.67%，显著高于对照组总有效率10.00%，控制率80.00%，对两组的中医症候疗效、患者生存质量进行评价，结果联合用药组均高于对照组，提示榄香烯与中药制剂联合应用能有效缓解临床症状，提高患者生存质量[13]。

1.4 食管癌 放射治疗是食管癌主要治疗方式之一，但放疗不良反应严重如放射性食管炎、食道梗阻、疼痛等。榄香烯联合放疗对食管癌有协调增效作用，同时可明显降低不良反应。榄香烯联合放疗治疗中晚期食管癌有效率达97.5%，与单纯放疗组有效率80%相比较有显著差异[14]。陈敬生等[15]报道榄香烯联合三维适形放疗治疗中晚期食管癌中，对照组给予常规分割射线，治疗组在对照组基础上联合榄香烯静脉滴注；放疗结束后8周复查结果显示，治疗组有效率为75.9%显著高于对照组有效率60.7%，同时两组均未出现严重不良反应，提示榄香烯联合放疗近期疗效较好，是一种安全有效的治疗手段。

1.5 鼻咽癌 魏玮等[16]研究结果表明，榄香烯乳注射液有抑制鼻咽癌细胞株CNE1细胞增殖及诱导其凋亡作用，并呈剂量和时间依赖性，光镜下观察结果显示给予榄香烯乳注射液后细胞大量凋亡，折光性下降。田欣等[17]报道榄香烯同步放化疗治疗局部晚期鼻咽癌患者中，近期疾病完全缓解率为54.17%，高于单独应用放疗方案完全缓解率37.50%。而在不良反应方面，榄香烯联合放化疗对血液学毒性及消化道反应方面明显低于对照组，提示榄香烯可降低患者不良反应，提高患者生活质量，且不影响疗效。鼻咽癌的患者生存治疗较差，经过系统的放化疗，生存期能得到明显的改善，但是放化疗不良反应很多患者难以耐受，榄香烯的临床应用为鼻咽癌的治疗提供了更多的选择。

1.6 脑 瘤 脑部肿瘤的形成是人体阴阳、气血、脏腑功能失调造成的结果，中医治则以调节全身脏腑气血功能，强调“以和为贵”“以整体带动局部”，改善体质，提高生存质量。目前临床治疗多以手术治疗为主，患者多结合放疗、化疗。由于化疗药物自身不良反应严重，加之血脑屏障和耐药性等因素的制约，从而使得临床治愈效果并不理想。榄香烯对人脑胶质瘤A172，CCF-STTG1，U-87MG，U251细胞株均有显著抑制作用，提示榄香烯对脑瘤的发生和治疗起到了积极的作用。120例恶性脑胶质瘤患者随机分为对照组(单一放疗治疗)60例和观察组(对照组基础上，给予榄香烯乳注射液治疗)60例，结果显示观察组的总有效率75%，显著高于对照组总有效率30%，且观察组中位生存时间比对照组显著延长；KPS评分结果表明，联合用药改善生活质量显著优于对照组[18]。在榄香烯单药或联合放化疗治疗脑恶性肿瘤的Meta分析报告中榄香烯在治疗恶性肿瘤方面临床疗效显著，榄香烯单药治疗或者联合放疗均有一定疗效，并能提高1年生存率[19]。

1.7 骨转移性肿瘤 恶性肿瘤患者中有15%可能发生临床骨转移，骨转移性肿瘤是恶性肿瘤的常见并发症之一。榄香烯为小分子化合物，具有脂溶性高，渗透性强的特点，能有效地渗透到骨组织，直接杀伤肿瘤细胞，改善临床症状。有研究表明，骨转移癌患者应用放疗联合榄香烯治疗4周后，临床疼痛症状缓解率显著优于单纯放疗组，且应用榄香烯患者疼痛缓解维持时间延长，联合用药组生活质量提高了80.4%显著高于单纯放疗组提高的65.7%[20]。

1.8 乳腺癌 中医对乳腺癌记载为乳岩，古代典籍记载“乳岩，坚硬岩形引腋胸”可转移至胸壁和腋窝，治宜温补气血，化瘀散结，阳和通腠。郁金具有破血行气、通经止痛的作用，为治疗乳岩要药。许可等[21]将84例患者随机分为对照组42例(TAC化疗)，观察组42例(TAC化疗+榄香烯注射液)，化疗持续6个周期观察榄香烯对中晚期乳腺癌患者治疗效果及免疫功能的影响，结果表明治疗组有效率为83.33%，对照组有效率为61.90%，且与对照组相比，治疗组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+显著上升。在乳腺癌合并具有心脏高危险因素患者治疗过程中，60例患者随机分为榄香烯联合多西他赛组32例和卡培他滨联合多西他赛组28例，结果显示，榄香烯联合多西他赛组心脏应变性恶化程度较后者显著减轻，在减轻恶心、呕吐、腹泻等消化道反应方面榄香烯联合多西他赛显著优于卡培他滨联合多西他赛，说明榄香烯联合多西他赛在治疗心脏高危因素乳腺癌中效果较好，同时对消化道毒性反应较轻，在心脏保护方面的作用也优于卡培他滨联合多西他赛[22]。榄香烯治疗乳腺癌能调节机体免疫力，降低放化疗不良反应，以散瘀、杀伤肿瘤辅助其他手段共同发挥作用。

1.9 妇科肿瘤 妇科肿瘤不仅成为严重威胁女性健康的杀手，也是病死率增长较快的癌症之一，常见的妇科肿瘤包括卵巢癌、宫颈癌、阴道癌和输卵管癌等。“积聚”“石瘸”“肠覃”“崩漏”“五色杂带”等病证之中。榄香烯抗瘤广泛，“祛除积聚”“纠正石瘸”是主要作用机制。榄香烯能抑制肿瘤细胞的生长增殖，并诱导肿瘤细胞凋亡，在妇科肿瘤的治疗中也有相关报道。姚睿嫔等[23]观察榄香烯单药腔内注射治疗难治性卵巢恶性胸腹水12例，结果显示，总有效率为75%，其中完全缓解6例、完全缓解率为50%，部分缓解3例、部分缓解率为25%，无效3例，安全性评价中患者出现轻微发热、恶心呕吐等不良反应症状，对症处理后均好转。高雅丽等[24]临床研究榄香烯注射液对局部中晚期宫颈癌患者预后的影响，随机分为对照组54例(同步放化疗)、53例治疗组(对照组基础上给予静脉滴注榄香烯注射液)，结果显示，与对照组比较，治疗组近期有效率显著升高，且患者在2年、3年的生存时间明显延长(P<0.05)，提示榄香烯对局部晚期宫颈癌患者在同步放化疗基础上给予静脉注射榄香烯有良好耐受性，并可改善患者预后，提高患者生存时间。对于妇科肿瘤治疗，表现为老年体弱，伴有多种疾病，且应用化疗药物如铂类耐药的患者，是临床上治疗的棘手问题，中药注射剂因其化学成分复杂，安全性高，在临床上使用频率很高，也取得了很好的临床疗效。

1.10 淋巴癌 “阳化气，阴成形”，升降出入运动以维持人体生命活动。淋巴瘤内虚是阳化气不及，阴成形太过而致，治则以温煦气化，调整脏腑经络气血功能障碍为主。中医以放化疗扶正不忘祛邪。榄香烯属于倍半萜烯类挥发油性成分，通过肺代谢，可运化气血，升举阳气。榄香烯联合化疗药物治疗复发或难治性非霍金淋巴瘤总有效率为81.6%，显著高于对照组总有效率41.2%(P<0.05)，且联合用药不良反应少，未出现血象和骨髓抑制反应[25]。中西医联合治疗恶性淋巴瘤临床报道表明，患者在化疗基础上给予化痰祛瘀散结汤联合榄香烯注射液，能有效提升CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平，对纤维蛋白原(FIB)有显著降低作用，且恶心呕吐、胃肠道反应、白细胞下降、肝功能异常及周围神经毒性等不良反应少[26]。

1.11 胰腺癌 曾普华教授认为胰腺癌以“肝郁脾虚，毒瘀互结”为主，辅症湿热内蕴，胃失和降，基于“癌毒致虚”配以扶正培本，解毒化瘀药物[27]。介入治疗是局部治疗方式，散毒瘀，醒肝郁。榄香烯注射液介入治疗胰腺癌11例，结果发现榄香烯组疗效优于化疗组；且榄香烯组不良反应明显低于化疗组[28]。

1.12 肠 癌 有关榄香烯在肠癌方面的治疗，有应用榄香烯保留灌肠治疗晚期直肠癌者，周志坚等[29]观察榄香烯联合顺铂或紫杉醇治疗晚期结肠癌的临床疗效及不良反应，将78例患者按照医治方法分为治疗组(39例)和对照组(39例)，对照组给予顺铂或紫杉醇治疗，治疗组在对照组基础上加榄香烯，结果显示治疗组总有效率为43.6%显著高于对照组总有效率23.1%；不良反应治疗组恶心、呕吐发生4例低于对照组6例；骨髓抑制治疗组出现2例，而对照组出现10例，榄香烯在联合顺铂或紫杉醇化疗对晚期结肠癌临床效果较好，不良反应少。

1.13 白血病 郑翠苹等[30]评价榄香烯联合化疗治疗难治性急性非淋巴细胞白血病临床观察中，将241例白血病患者随机分为治疗组120例，对照组121例，对照组单用HAA化疗方案，治疗组在对照组基础上，给予榄香烯乳300 mg/m2加入5%GS 500ml中静脉滴注，1次/d持续用药14 d；治疗组中85例完全缓解，12例部分缓解，总有效率为80.8%，对照组中，53例完全缓解，11例部分缓解，总有效率为52.9%，同时联合用药组未出现严重血象和骨髓抑制不良反应，提示榄香烯联合化疗在治疗急性难治性非淋巴细胞白血病比单用化疗临床效果好，且不良反应少。

1.14 膀胱癌 Li等[31]探讨榄香烯与卡介苗在预防浅表性膀胱癌术后复发47例患者疗效及不良反应比较研究中，发现榄香烯组复发率为13.04%，卡介苗组复发率12.5%，两组比较无统计学意义(P>0.05)；而榄香烯组不良反应中出现膀胱刺激占比13.04%，无严重血尿及尿道狭窄症状，卡介苗组出现膀胱刺激占比33.33%，出现血尿1例，无尿道狭窄，两组不良反应比较差异有统计学意义(P<0.05)。王昌忠[32]应用四君子汤联合榄香烯膀胱灌注预防浅表性膀胱癌术后复发时发现，联合用药能显著降低患者2年复发率，延长患者生存期。

1.15 口腔癌 舌鳞状细胞癌在口腔癌中最为常见，骆一丁[33]观察23例口腔恶性肿瘤术前7～14 d含服榄香烯乳，结果显示含服榄香烯乳能明显缓解肿瘤引起的疼痛，肿块明显缩小，且术后伤口愈合良好，提示榄香烯作为口腔恶性肿瘤术前的一种局部治疗药物有明显效果。

2 小 结

榄香烯是高效、无毒的抗癌活性成分，迄今为止，有关临床应用和实践研究已经表明榄香烯乳状注射液对治疗恶性胸腹腔积液、肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌、脑癌、骨转移癌、白血病、淋巴癌、妇科肿瘤等方面疗效较好，不良反应小。同时榄香烯乳状注射液在临床应用中能提高患者生活质量，延长患者生存期，患者依从性良好，可降低复发转移率，在逆转多药耐药性等方面作用也较好。