糖尿病性黄斑水肿诊治进展

张传鹤 ，李志伟 ，王玉 ，3

1 潍坊医学院临床医学院，山东潍坊261053；2 济南爱尔眼科医院眼底病科；3 济南市第二人民医院眼科

糖尿病性黄斑水肿（DME）通常指黄斑中心凹两个视盘直径范围内的视网膜增厚，属于糖尿病性视网膜病变（DR）的范畴，是糖尿病的并发症之一，可导致糖尿病患者的中心视力受损［1-2］。而高血糖是DME 的主要危险因素，持续性高血糖影响多种血管活性因子，使糖尿病患者的视网膜结构和功能发生变化。研究表明DME 的发病机制与血管生成、炎症和氧化应激有关［3］。血管内皮生长因子（VEGF）是引起 DME 的重要内源性介质，VEGF 的激活可促使视网膜内皮细胞增殖和白细胞迁移，增加血管的通透性，导致液体渗漏和新生血管形成［4］。DME 的传统治疗方法是激光光凝和玻璃体切割术，而如今，抗VEGF 药物在治疗黄斑水肿方面有显著效果［5］。现就DME 的影像学诊断及治疗方法进展进行综述。

1 诊断方法

1.1 眼底荧光素血管造影（FFA） FFA 是确诊视网膜血管疾病的金标准［6］。FFA 可以帮助识别各种血管改变，如视网膜毛细血管无灌注区、毛细血管扩张、中心凹无血管区增大以及新生血管的生成等。因为FFA 允许染料渗漏和聚集，所以可快速评估视网膜血管的变化，而其中一些改变可能会在常规眼底检查中被遗漏。FFA是区分视网膜内微血管异常和其他部位新生血管的重要工具［6］，有助于区分DME 的局灶性和弥漫性渗漏，评估黄斑的健康状况和黄斑缺血的严重程度，其缺点是不能测量视网膜厚度。

1.2 光学相干断层扫描（OCT）、光学相干断层扫描血管成像（OCTA） OCT作为一种非侵入性检查，可以提供视网膜尤其是黄斑区的形态信息，反映DME患者黄斑结构的改变，这种改变通常与患者的主观视觉功能相关。OCT提供视网膜微结构的横断面图像，能够在临床出现症状之前测量视网膜厚度并识别DME。随着OCT 技术的发展，其中各种参数（如黄斑中心凹厚度、视网膜神经纤维层及脉络膜厚度等）为DME 新的监测和治疗策略创造了框架，且对DR 的发病机制提供了新的见解。研究表明，DME的发病机制主要集中在血-视网膜屏障的破坏上，然而通过增强深度成像OCT 和扫频源OCT 显示脉络膜这一技术，为研究DR 患者的脉络膜生物标志物奠定了基础［7］。基于 OCT 成像技术，OTANI 等［8］将DME 分为三种主要类型，即浆液性视网膜脱离、囊样黄斑水肿和弥漫性视网膜增厚。之后，PANOZZO等［9］扩展了这一分类，使用更精确的附加标准来描述这三种黄斑水肿类型。

OCTA 是一种新的基于OCT 的血管成像技术，可分层显示视网膜神经丛，量化微血管参数，并将其与功能和形态学数据相关联，这些是FFA 做不到的。ATTAALLAH 等［10］发现，OCTA 可用于预测视力的演变和监测治疗反应［10］。OCTA 可对视网膜血管层进行无创性、个体化的研究，精确勾画出非血管区和血管区，并计算各种血管参数。通过对新发现的生物标记物及其与已知生物标记物的联系进行分析，为DR和DME的发病机制、早期诊断和监测提供新思路［7，10］。

1.3 微视野 微视野检查是将眼底成像和自动视野检查结合在一起的技术，可以实现解剖和功能的关联。有关DME 的治疗通常是以形态学改变为指征，然而就患者而言，他们更为关注的是视功能的好转。中心视力很难为DME 的诊疗提供完整的视功能信息，与视力相比，视网膜敏感度更能准确量化黄斑区视功能状态，是评价视力的最佳指标之一。DME 患者视网膜厚度与光敏感度之间存在一定联系［11-12］，即视网膜增厚的区域光敏感度下降，这些研究均得益于黄斑区微视野检查的高精确度。MP-1微视野计及最新一代产品MP-3 微视野计可以更精确评估黄斑功能，测量视网膜敏感度和固视稳定性［11］。同时，它们都可以自动或手动评估特定区域视网膜敏感度，以评估该区域的视网膜功能。MALAGOLA 等［12］在利用微视野计评价 DME 患者黄斑区功能时发现，DME 患者黄斑区平均光敏感度低于正常眼，分析其原因，可能是与视锥细胞排列和结构的改变以及光感受器细胞的丢失有关。使用微视野检查来评估中心视功能可为医生提供更多有用的信息，这对DME的治疗起到关键作用。

1.4 人工智能（AI） 随着计算机硬件和软件的发展，人工智能在医学研究领域的应用愈加广泛。深度学习（DL）算法是一种新的基于人工智能的自动图像分析方法，可以评估大量数据。研究表明，视网膜内液和视网膜下液与DME 密切相关，自动和客观的量化对于深入了解疾病及客观评估治疗效果至关重要［13］。KERMANY 等［14］基于 11 349张OCT图像开发的DL 模型在诊断DME 方面实现了较高的准确性（准确率为98.2%）。另一个基于128 175 张视网膜眼底彩照开发的DL 算法在诊断DME 方面实现了较高的敏感性。因此，人工智能在协助DME 患者治疗的临床决策中有巨大潜力［15］。未来，DL模型可通过减少分析视网膜图像所需的时间来提高医疗资源匮乏的偏远地区的眼科诊疗水平。

2 治疗方法

2.1 药物治疗

2.1.1 抗VEGF 治疗 研究发现，VEGF 在水肿和渗出的启动及扩散环节起到了关键作用。研究表明，缺氧可使VEGF水平上调，DME患者的玻璃体和房水中VEGF水平升高，并且VEGF水平的高低与黄斑水肿的严重程度显著相关［4］。进一步研究发现，以VEGF 为靶点的玻璃体腔内药物在治疗黄斑水肿方面有效，此后DME 的标准治疗方式逐渐转变为抗VEGF药物治疗，而不再使用局部光凝治疗［5］。首次应用贝伐单抗作为抗VEGF 药物主要基于较小型的临床试验，其中包括已经行其他治疗的DME 病例［16］。南美的一项研究评估了单纯行玻璃体内贝伐单抗注射治疗、联合格栅样激光光凝或单纯激光光凝治疗的弥漫性DME 患者24 个月后的视网膜解剖和功能变化，证实贝伐单抗在平均注射5.4 针后有持续的功能和解剖学好转。从基线到24 个月的随访期间，三组患者的最佳矫正视力均有提高，黄斑中心凹厚度也下降；其中单独使用贝伐单抗的功能改善明显好于单独使用激光光凝；此外，与单纯激光治疗和两者联合使用相比，单独使用贝伐单抗时黄斑中心凹厚度的减少更为明显［17］。

目前，有三种抗VEGF药物可用于治疗DME，分别为贝伐单抗、雷珠单抗和阿柏西普［18］。大量前瞻性随机临床试验显示，雷珠单抗和阿柏西普对于DME 患者有着显著的功能和形态学改善，明显优于其他治疗方案。但激光治疗仍可以考虑与抗VEGF治疗相结合，作为一种额外的治疗手段，应在抗VEGF 治疗开始 6 个月后以延期的方式进行［18］。近年来，有学者针对基线视力良好的DME 患者进行了一项研究，将702例患者随机分为阿柏西普组、激光光凝组和观察组进行初步治疗，发现这3组患者2年后视力下降差异无统计学意义。在上述三组中，视力下降≥5 个字母数的比例近似。在该类患者中如若无视力恶化，随访观察可能是一种合理且可接受的策略［19］。

2.1.2 类固醇治疗 虽然抗VEGF 治疗已广泛应用于DME，但是对单独使用抗VEGF 治疗效果差的患者临床并不少见。因此，对黄斑水肿病理生理学中其他独立于VEGF 的潜在靶点已经着手研究，发现DR 患者房水中一些炎性细胞因子水平升高，且与视网膜病变的严重程度存在一定的相关性。皮质类固醇能抑制这些炎性介质且有一定的抗VEGF 活性，能抑制白细胞的聚集，稳定和重建血视网膜屏障，而抗 VEGF 治疗仅抑制 VEGF 本身［20］。目前用于治疗DME 的类固醇药物主要包括曲安奈德、地塞米松和氟轻松，这些药物的优势在于高效力、高选择性以及较低的释放率，可在玻璃体和视网膜内达到足够高的浓度，并在黄斑区起到治疗作用。不同类固醇对改善视力和降低视网膜厚度有一定的作用［21-22］。在0.7 mg 地塞米松植入剂组中，22%的患者视力提高超过15个字母数，与假注射组的12%相比，差异有统计学意义［21］。FAME 研究发现，与假注射组相比，接受氟轻松治疗的患者视力改善超过15个字母数的比例有很大提升［22］。

2.2 激光治疗 激光治疗是DME的传统治疗方法，局灶光凝和格栅样光凝都在中心凹500～3 000 μm进行，并且需远离视乳头边缘500 μm［23］。局灶光凝是为了治疗渗漏的微动脉瘤，会导致轻微的灰白色灼伤，但不一定引起微动脉瘤变暗或变白；格栅样光凝主要应用于弥漫性渗漏和无灌注区［24］。虽然激光治疗有效，但激光灼伤范围会随着时间的推移而扩大，潜在地影响黄斑中心凹，继发中心视力丧失、中心暗点和色觉改变。为了避免并发症，开发了改良的早期治疗糖尿病视网膜病变研究激光治疗技术，采用50 μm 大小的光斑和50～100 ms 的烧灼持续时间。这是目前DME 激光治疗的首选技术，尤其是局灶光凝治疗小面积的视网膜增厚，威胁但不影响黄斑中心凹。对于黄斑水肿的局灶性和格栅样光凝以及全视网膜光凝，补充药物治疗可提供更持久的效果［25］。

阈值下微脉冲激光（SML）是一种新的技术，现已被引入临床，并且被认为是DME 激光光凝的替代方案。与连续波不同，SML 不会改变视网膜的解剖结构，避免了传统光凝的典型灼伤效应。阈值以下577 nm 的黄色微脉冲激光与810 nm 的激光相比，黄色微脉冲激光被位于黄斑内外丛状层的叶黄素吸收的最少，而更容易被色素上皮层中的黑色素吸收，并且色素上皮层才是治疗的主要目标［26］。ABDELRAHMAN 等［27］进行了一项前瞻性随机对照研究，对SML 与玻璃体内注射雷珠单抗治疗DME 的视网膜解剖和功能改变进行比较，在结构上，两组患者的黄斑中心凹厚度和黄斑平均体积都有非常显著的减少，雷珠单抗治疗组中，这两个参数的降低幅度更明显；在功能上，两组患者的最佳矫正视力均较基线有显著提升，雷珠单抗治疗组较SML 组改善更明显。SML 可能会在未来的DME 治疗中发挥重要作用，特别是在与抗VEGF 相结合的情况下，SML 可能有助于减少抗VEGF药物的注射次数［27］。

2.3 手术治疗 玻璃体被认为是糖尿病患者黄斑水肿的原因之一。20 世纪90 年代，玻璃体切割术（PPV）开始用于治疗 DME［28］。目前，DME 的主要手术方式为单纯玻璃体切除或联合内界膜剥除术。通过自发性玻璃体后脱离或PPV 解除黄斑的机械牵引后，黄斑水肿较前减轻。玻璃体切除改善DME 的机制尚不清楚，可能的机制包括黄斑机械牵引的减少，增加玻璃体腔的氧合和改善血管生长因子的扩散等［29］。缺氧可导致 VEGF 上调和血-视网膜屏障破坏，PPV增加了视网膜内表面的氧气浓度，氧分压升高可减轻糖尿病引起的视网膜缺氧，减少视网膜毛细血管渗出，减轻 DME［30］。LEWIS 等［28］首次研究PPV对糖尿病患者的影响，他们治疗的10例DME患者中有9例在PPV 术后视力有所改善。糖尿病黄斑囊样水肿患者PPV 术后黄斑周围微循环较术前明显增加，且与视力改善有显著相关性［31］。对于是否联合内界膜剥除术，还存在争议［32］。研究表明，与单独玻璃体切割术相比，增加内界膜剥离可能会降低视网膜厚度，但对视功能的改善尚未发现［32］。需要注意的是，术者常使用吲哚菁绿来帮助剥离内界膜，这种药物被认为与视网膜毒性有关，在理论上，使用该药物时可能会对治疗结果产生负面影响。与其他方法相比，PPV 在治疗DME 中的作用仍然不确定，因为在长期、大量的随机临床试验的背景下，潜在的益处和风险还不是很明确［33］。非随机对照试验表明，那些合并玻璃体黄斑牵引的患者，可能会从手术干预中受益，对于没有明显牵引的弥漫性DME，玻璃体切割术的疗效有限［34］。

综上所述，DME 的诊断和治疗在最近几年有了显著的进展。抗VEGF 治疗已成为DME 的一线治疗方式，而激光、类固醇和玻璃体视网膜手术也在DME 治疗中起到很大作用。然而，仍存在效果不理想、治疗负担重和社会经济成本高等问题。如何早期诊断DR，开发疗效更好、持续时间更长、成本效益更高的治疗方法至关重要。