成人急性髓系白血病单倍体造血干细胞移植术后可逆性后部脑病综合征的诊断及治疗（附1例分析）

杜晨霄，杨栋林，孙佳丽，庞爱明，冯四洲，韩明哲，姜尔烈

1天津医科大学第二医院血液科，天津300000；2中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）

可逆性后部脑病综合征（PRES）是一种以头痛、视力模糊、视野缺损、精神状态改变、癫痫等多种神经系统表现为特征的临床综合征，于1996年首先被描述，其影像学特点为典型的一过性脑白质水肿。由于PRES的可逆性，一般预后较好，但如无法及时诊断及规范治疗，则可导致神经系统不可逆损伤。目前，由于PRES临床少见，临床表现不典型，早期常难以察觉，使疾病鉴别诊断难度增加；且治疗仍无规范疗法［1］。我们对1例成人急性髓系白血病单倍体造血干细胞移植后PRES患者的临床表现、影像学结果、治疗过程进行回顾性分析，总结有效的诊断及治疗方法。

1 资料分析

患者女，年龄53岁，因“乏力半年”于2017年6月入当地医院，入院血常规：白细胞2.12×109/L中性粒细胞绝对值0.71×109/L，血红蛋白61 g/L，血小板17×109/L，为进一步治疗转入中国医学科学院血液病研究所。行骨髓穿刺及相关检查结果示：骨髓增生减低，可见病态造血，原始细胞4%，诊断为骨髓增生异常综合征多系血细胞发育异常，伴DNMT3A、TET基因突变，骨髓纤维化MF-1，染色体核型正常。既往无高血压、神经系统疾病史。于2017年7月—2018年3月先后予雄激素类（达那唑）、免疫抑制剂（环孢素）、重组人促红细胞生成素、重组人血小板生成素、重组人粒细胞刺激因子（G-CSF）促造血治疗，患者输血间期逐渐缩短，骨髓原始细胞比例升高。2018年4月—2020年1月予标准剂量地西他滨（DAC）20 mg/（m2·d）×5 d方案3个疗程，尿多酸肽1个疗程、尿多酸肽联合DAC 3个疗程、G-CSF联合来那度胺方案及重组人促红细胞生成素1个疗程治疗无效。2020年2月转为急性髓系白血病。

2020年1～6月予标准剂量阿扎胞苷75 mg/（m2·d）×7 d方案治疗5个疗程，移植前骨髓形态学提示完全缓解，但骨髓流式细胞术检测微小残留病为3.09%，共行2次腰穿及鞘内注射（地塞米松10 mg、阿糖胞苷50 mg、甲氨蝶呤10 mg）预防中枢神经系统白血病，脑脊液流式细胞学阴性。除外移植禁忌后，患者行单倍体（子供母，HLA 6/10）造血干细胞移植，于2020年6月21日开始预处理，方案为：马利兰［3.2 mg/（kg·d），回输前第9、8、7天）］+环磷酰胺［40 mg/（kg·d），回输前第6、5天］+克拉屈滨（7mg/m2，回输前第4、3、2天）+阿糖胞苷［2g/（m2·d），回输前第6、5、4天］+兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白［2.5 mg/（kg·d），回输前第5、4、3、2天）；移植物抗宿主病的预防方案为环孢素、吗替麦考酚酯（MMF）+甲氨蝶呤。2020年6月30日、7月1日回输供者外周造血干细胞AB+供B+，共输入单个核细胞11.76×108/kg，CD34+细胞3.21×106/kg。

干细胞回输后第11天植入粒细胞，干细胞回输后第16天患者开始出现腹泻、血便，24 h大便6～8次，总量1 500～1 800 mL，红褐色糊状便至稀便，完善多次便常规、便培养、血液及粪便病毒检测：粪巨细 胞 病 毒（CMV-DNA）检 测 强 阳 性（124 789～81 470 copies/mL），血清CMV-DNA持续阴性，诊断为肠道急性移植物抗宿主病（GVHD，Ⅲ级）合并CMV肠炎。应用MMF、静脉环孢素（血药浓度维持在257～355 ng/mL）、甲泼尼龙2 mg/（kg·d）治疗3 d后效果不佳。干细胞回输后第20天加用巴利昔单抗（20 mg，隔日1次）、芦可替尼10 mg/d免疫抑制治疗，患者腹泻量减少至1 000 mL以下，血清CMVDNA降至3 120 copies/mL。干细胞回输后第21天起患者出现反复血压升高，最高190/110 mmHg，伴间断头痛，予速效及长效降压药（CCB、ACEI/ARB类）效果不佳。干细胞回输后第28天出现双侧视野变窄，伴头痛，次日上午患者出现癫痫大发作，全身抽搐、强直，伴意识丧失，测生命体征：血压182/82 mmHg，心率131次/min，呼吸36次/分，氧饱和度96%。立即予地西泮镇静，甘露醇降颅压，意识恢复后继续予鲁那预防癫痫发作，为鉴别诊断行颅脑MRI，结果显示：①双侧枕叶、左侧额顶叶、左侧基底节区异常信号，考虑PRES；②双侧上额窦黏膜囊肿；③垂体前叶T1WI信号稍增高，请结合临床MRI的结论；为除外TMA行相关检查：患者外周血未见红细胞碎片，乳酸脱氢酶409 U/L，肌酐49 μmol/L，血浆游离血红蛋白试验、珠蛋白结合试验、间接抗人球蛋白试验阴性，无血红蛋白及血小板的突然减少。结合患者临床表现及影像学检查，明确诊断为PRES。

治疗上予以缬沙坦氢氯噻嗪、硝酸甘油控制血压，静注维生素B族药物营养神经，停用环孢素，5 d后患者神经系统症状消失，血压基本恢复正常。复查颅脑MRI：双侧枕叶、左侧额顶叶、左侧基底节区异常信号未见明显异常。甲泼尼龙减量为40 mg，1次/d，在严密监测下，加用他克莫司（FK506）防治GVHD，FK506浓度控制在8～11 ng/mL。患者于移植后4个月白血病复发，经供者淋巴细胞回输（DLI）、阿扎胞苷去甲基化、化疗等治疗无效，于移植后8个月死于白血病复发。期间未再发生PRES。

2 讨论

1996年HINCHEY等［2］在《新英格兰杂志》报道15例PRES，首次描述并命名为PRES，该疾病为一组伴有血压突然升高、可逆的神经系统疾病。PRES确切发病机制仍不清楚，目前主要有两种学说：脑血流过度灌注学说和血管内皮细胞受损学说［3，4-6］。PRES主要临床表现为癫痫发作、头痛、精神状态改变或视觉障碍等。MRI以双侧顶枕区白质区多发对称性血管源性水肿为主要影像表现。PRES为成人单倍体造血干细胞移植后较为少见的并发症。据报道，国内患者接受造血干细胞移植治疗后神经系统并发症的发生率为8%～70%，其中PRES的发生率为1%～2.2%。北京大学人民医院报道了3 832例接受单倍体造血干细胞移植的患者，45例移植术后发生PRES，发生率为1.17%，其中成人发生率仅为0.81%，经治疗后，仍有6例患者死亡（13%）。由此可见，PRES中枢神经系统损害虽然可逆，预后一般良好，但若不及时诊治可导致大脑不可逆损伤，严重影响患者预后。

引起成人单倍体造血干细胞移植发生PRES的危险因素临床上未有定论。BALAGUER等［7］认为，年 龄＜14岁 或＞40岁，III～IV级GVHD与 移 植 后PRES风险增加独立相关，发生PRES的患者即使当时预后良好，5年总生存率仍较未发生PRES患者显著降低（21%），这可能与PRES发生时诊疗不及时导致隐匿性神经系统损伤有关。儿童PRES较成人更常见，主要由于儿童神经系统结构发育、药物代谢及血脑屏障交换机制的不完全，导致中枢更容易受损。THAVAMANI等［8，14］则认为，清髓性异基因骨髓移植预处理中，应用环磷酰胺（Cy）（4 d）/放射治疗（TBI）（4 d）比Cy（2d）/busulfan（4 d）或Cy（2 d）/TBI（4 d）治疗的患者PRES的发生率明显增高；而TBI达到300 cGy/d连续4 d，即可引起骨髓抑制及小肠柱状上皮的损伤，同时导致脑水肿的发生；同时认为，放化疗的剂量与PRES发生率呈正相关。PRES发病时平均动脉压（MAP）平均增加29.8%［9］。多因素分析也表明，高血压是单倍体造血干细胞移植后发生PRES的独立危险因素，早期血压在正常范围以下患者PRES发病概率远小于移植早期血压控制不佳患者。国内外多个报道表明，FK506、环孢素的使用与移植后PRES的发生有关，而CNI相关性PRES与血中环孢素、FK506浓度并不完全呈正相关，50% PRES患者血中环孢素、FK506水平在正常范围内，增高的环孢素A、FK506浓度与61% PRES相关。AIMEE等回顾异基因造血干细胞移植后接受CNI治疗的19例PRES患者，发病前未观察到血清CNI浓度升高，以患者存活出院作为研究终点，将患者分为PRES发病时停用CNI组、症状改善后继续用药组及未停药组，发现早期停药后患者总生存率（OS）为80%，而未停药组OS降至20%［10，8］。综上，成人异基因造血干细胞移植后导致发生PRES的危险因素与发病年龄＞40岁、Ⅲ～Ⅳ级aGVHD、MAP高、大剂量放化疗、CNI的使用等有关。干细胞回输后常规使用降压药物控制血压，减低预处理药物神经毒性，调整CNI使用及积极预防aGVHD发生可降低PRES发生率。回顾分析国外多中心研究PRES相关危险因素，早期预防是治疗本病的关键。本研究中，PRES发生早期即对应降压、停用环孢素，严格控制FK506药物浓度，减低神经系统损伤，从而使PRES预后良好，未产生神经系统严重损伤。

成人造血干细胞移植后发生PRES的患者最常见的神经系统症状为癫痫发作（94.7%）、头痛（57.9%）、思维混乱（42.1%）和视觉障碍（15.8%）。在另一组发生PRES的移植后患者临床表现中，患者均有癫痫发生。PRES的精神症状通常在治疗后1周内改善，影像学恢复稍延迟［4，11］。国外多中心研究表明，从移植当天开始的PRES预发病时间中位数为30～85 d，82%患者发生在移植后100 d内［10］，因此在移植早期更应密切检测患者神经系统并发症。

影像学检查是PRES的主要诊断手段，其通过发病部位及特点、成像信号不同加以辨别。根据文献综述，PRES的特征性影像学改变为双侧对称顶叶—枕叶白质血管源性水肿，病灶主要发生在顶枕叶（50%～95%），其次为额颞叶（50%），基底节、脑干、小脑等区域亦可受累，CT在PRES诊断上不如MRI敏感性高。超过一半PRES患者CT结果可呈阴性。PRES在MRI的DWI上为等或低信号，在ADC上为高信号，MRI上成像为T1等或低信号，T2及Flair像高信号，强化检查可能伴有乳头体强化。本例患者MRI可见对称性双侧枕叶、左侧额顶叶、左侧基底节区异常信号，与报道［4］相符。

成人单倍体造血干细胞移植后PRES的治疗是以对症支持为主，早期预防至关重要，包括积极治疗原发病、抗高血压和（或）抗癫痫治疗以及停用相关药物。NORMAN等［12］描述了3例ALL造血干细胞移植患者接受诱导化疗后发生PRES的情况，治疗包括降压和抗癫痫，停用CNI被证明是治疗的关键。对于PRES患者，重要的是继发性癫痫的防控［5，13］。丙戊酸和氯硝西泮优于苯妥英钠、卡马西平和苯巴比妥，因为它们不诱导细胞色素P450，也不影响CNI。ARCHANA等［6］建议，PRES患者可进行3～12个月的癫痫预防，对于复发性癫痫或脑电图异常的患者，预防时间更长。镁与钙在细胞内存在竞争，保持钙镁胞质内平衡有助于减少血管收缩，从而达到预防癫痫的目的。目前还没有一个明确的用于PRES期间CNI的算法，但治疗应包括早期停药或减少用量、血压控制以及应用抗惊厥药。

综上所述，单倍体造血干细胞移植后患者出现高血压、视野改变、癫痫等神经系统异常，要考虑PRES的可能，尽早行颅脑MRI明确诊断，减量或停用CNI药物，应用丙戊酸和氯硝西泮等药物抗癫痫、镇静药物减少颅脑损伤，积极应用降压药物控制血压。目前移植后PRES的治疗尚无系统指南，但早期诊断及预防尤为重要，极大影响患者预后及生存率。多中心的研究结果表明，大多数PRES患者的症状和影像学表现是可逆的，主要临床结果没有显著差异。然而，一些研究报道移植后PRES患者生存率较低［14］，可能需要进一步的多中心研究来证实单倍体造血干细胞移植和其他供体类型同种异体造血干细胞移植后PRES患者的生存差异。