1例直肠肛管恶性肿瘤术后骨转移伴难治性癌痛患者的药物治疗

胡晓波, 沈明丰

(江苏省苏州市第九人民医院 药剂科, 江苏 苏州, 215200)

疼痛是肿瘤患者最常见的并发症之一[1], 骨转移患者一般病情多已进入终末期，病灶受累范围广，疼痛反应剧烈，极易形成中枢敏化，转变成难治性疼痛。难治性疼痛常常由多种性质的疼痛混合所致[2], 对常规药物治疗不敏感，治疗难度大，极大影响患者生活和生存质量。本文介绍1例临床药师参与直肠肛管肿瘤术后骨转移伴难治性癌痛患者的治疗过程，探讨晚期难治性癌痛患者的疼痛管理及药学实践服务，现报告如下。

1 病例资料

1例女性患者54岁，身高163 cm, 体质量54 kg, 体表面积 1.59 m2, 以“直肠肛管恶性肿瘤术后1年余，左腿及左腹股沟区疼痛1周”为主诉入院。患者2020年1月13日行腹腔镜下直肠根治术，术后病理结果显示中-低分化鳞癌(直肠肛门)，侵及周边脂肪组织及骨骼肌层，脉管内见癌栓，淋巴结见癌转移。3月22日开始行以“奥沙利铂联合卡培他滨”化疗6次后，采用西妥昔单抗靶向维持治疗。患者2020年8月开始肩颈、左腿及腹股沟反复疼痛，四肢末端麻木, MRI提示椎体、股骨及周围软组织转移。2021年1月，患者行左股骨肿物局部放疗，后续以长春瑞滨联合贝伐珠单抗进行治疗，并口服羟考酮缓释片40 mg, 每12 h 1次，塞来昔布0.2 g, 2次/d, 口服后疼痛控制稳定。近1周患者出现左侧胫骨上段及左腹股沟持续性疼痛，同时伴有爆发痛，每日2～3次，活动时疼痛加重，入院寻求进一步治疗。

入院体检结果显示，体温36.3 ℃, 脉搏83次/min, 呼吸17次/min, 收缩压129 mmHg、舒张压84 mmHg, 数字疼痛评分法(NRS)评分为7分; 专科检查显示，后颈部压痛，左侧大腿根部肿大，有压痛，皮温正常，活动受限，被动体位，腹软无压痛，未触及包块。CT结果显示，双侧腹股沟区有数枚小淋巴结，左侧髋臼、股骨及周围软组织异常信号，考虑肿瘤转移。入院诊断为直肠肛管恶性肿瘤(术后)、骨继发恶性肿瘤、高血压病、营养风险。患者自述有高血压病史10余年，规律口服非洛地平和倍他乐克降压治疗，血压控制稳定，无食物、药物过敏史。

2 主要治疗经过与药学监护

患者入院时口服羟考酮缓释片40 mg, 每12 h 1次，塞来昔布胶囊0.2 g, 2次/d。采用NRS评分评价患者疼痛情况，结果显示NRS 评分为5～6分，疼痛控制不佳，调整羟考酮剂量至60 mg, 每12 h 1次，药师建议患者口服乳果糖溶液15 mL预防便秘。3月10日，患者NRS评分为6分，双腿无法放平，采用被动向上屈膝体位，增加羟考酮剂量至 80 mg, 每12 h 1次，当日出现爆发痛，给予吗啡注射液10 mg解救。3月11—15日期间患者出现高烧，热峰值为39.6 ℃, 肛塞吲哚美辛栓后热度下降，期间出现爆发痛2次，给予吗啡注射液10 mg解救，同时患者出现恶心、反胃症状，考虑无法耐受大剂量羟考酮，加用奥美拉唑20 mg, 1次/d, 护胃缓解症状。3月16—21日期间, NRS评分为5～7分，医师查房时调整口服羟考酮缓释片用量为120 mg, 每12 h 1次，同时提出联合应用芬太尼透皮贴进行镇痛治疗。临床药师考虑患者近日有发热症状会影响芬太尼透皮贴的吸收速度，因此建议暂缓使用，医师接受建议。同时，药师建议加用唑来膦酸4 mg以减少骨不良反应，继续监护患者发热、恶心、呕吐等症状。3月21日患者发生爆发痛2次, NRS最高评分为7分。3月22日，调整羟考酮剂量至160 mg, 每12 h 1次，药物剂量增加后患者出现的恶心、呕吐等反应较之前加重，情绪较为低落，依从性变差。临床药师评估后建议联合使用非甾体抗炎药(NSAIDs)类药物氟比洛芬，考虑患者目前口服药物数量较多，且伴有胃肠道不适反应，药师建议选择氟比洛芬凝胶贴剂，每12 h更换1次。3月23日，患者使用氟比洛芬凝胶贴膏第2天疼痛明显减轻, NRS评分为2～3分，胃肠道症状有所缓解。之后的2 d患者疼痛控制稳定, NRS评分为2～3分，情绪也有所好转，便秘情况改善不明显。

3 治疗方案分析

3.1 疼痛原因分析

根据《难治性癌痛专家共识(2017版)》诊断标准[2], 此患者符合难治性癌痛的诊断。患者描述左侧大腿根部及左膝牵涉性痛，睡觉时有抽搐性疼痛，结合影像结果判断可能为难治性骨转移痛混合神经病理性疼痛。一般认为，难治性癌痛与癌症特异疼痛、炎症、神经病理机制相关[3-4], 其原因有[5-6]: ① 患者影像检查明确骨转移、淋巴结转移，肿瘤间接或直接侵犯组织，引发中重度疼痛; ② 肿瘤刺激、压迫周围神经系统，引起神经病理性疼痛; ③ 由于早期疼痛未得到及时控制，导致患者中枢神经系统敏化，疼痛阈值下降，也可能会影响后续疼痛治疗效果。

3.2 镇痛方案分析

3.2.1 骨转移性癌痛的镇痛模式：考虑到患者2个月前已行股骨局部放疗止痛治疗，暂时不再行放疗。药物治疗一般以强阿片类药物作为基础镇痛药物，可联用NSAIDs和抗惊厥类药物等辅助镇痛药物。同时建议使用双膦酸盐药物、地诺单抗等药物保骨治疗。

3.2.2 镇痛方案分析：药师查阅文献后发现，目前2种强阿片类药物联用缺乏足够的循证医学证据，还极有可能增高不良反应的发生风险。此外，患者癌症晚期营养不良，可能影响芬太尼透皮贴的吸收。同时患者有不间断发热症状，会加快透皮贴中芬太尼的药物释放，有阿片类药物中毒风险，综合考虑后药师认为，患者不适合联用芬太尼透皮贴剂。

患者后期疼痛控制不佳，药师建议可尝试氟比洛芬凝胶贴膏，氟比洛芬作为NSAIDs外用贴剂，具有起效快、不良反应少、使用方便等优点。

3.2.3 后续镇痛方案: 各种镇痛药物治疗疼痛都不能控制时，该患者还可以选择介入镇痛治疗。近年来，各种微创介入技术的发展也成为难治性癌痛新的治疗选择，常用的技术主要有患者自控镇痛泵技术(PCA)、神经毁损术、放射性粒子植入术和鞘内药物输注系统植入术等[7]。