尼古丁药理学作用机制及在神经系统疾病治疗中的应用研究进展

陆凡晟，徐晓铭，司成，张洋，戴建国

南京中医药大学医学院整合医学学院，南京210023

尼古丁是烟草中的主要活性成分，由于其致瘾性，早期一直被认为只对人体产生危害，是多系统多器官疾病的危险因素。但随着对尼古丁研究的深入，发现其可迅速透过血脑屏障兴奋神经系统，通过作用于烟碱能受体协助调整神经介质释放，并调控中枢神经系统和周围神经系统中的多重通路来影响病理过程，产生神经保护、神经－免疫调节及镇痛等作用，可作为治疗神经系统疾病的潜在药物。近年来流行病学调查显示，吸烟者神经退行性疾病的发病率低于非吸烟者，并有大量实验及临床研究表明，尼古丁在阿尔兹海默症（AD）、帕金森病（PD）、精神分裂症（SCZ）、抑郁症、注意缺陷/多动障碍（ADHD）等神经系统疾病相关治疗研究中都取得了一定疗效，具有重要的药物转化价值。然而，尼古丁在不同浓度、剂量和条件下可对人体产生不同作用，深入了解尼古丁的药理学机制有利于发挥其正向的治疗或预防作用，可为尼古丁及其类似物的临床应用及神经系统疾病相关药物研发提供理论依据。

1 尼古丁药理学作用机制

尼古丁在人体主要作用于烟碱型乙酰胆碱受体（nAChRs）。在哺乳动物的大脑中，nAChRs 有9 个α亚基（α2~10）和 3 个 β 亚基（β2~4），其同源五聚体由 α7、α8、α9或 α10亚基构成，异源五聚体由 α2~α6、β2~β4中的单体亚基组合构成，α4β2、α3β4和α7（同源）是人类大脑中最丰富的受体亚型，而不同亚型的尼古丁有不同的功能作用。

1.1 神经保护作用 尼古丁能够结合于以α4β2、α7nAChR为主的胆碱能受体，保护神经元免受损害和凋亡，协助神经元恢复结构和功能，其机制是通过PI3Ks/Akt 信号通路，上调抗凋亡蛋白Bcl-2表达，促进应激条件下神经元的存活。长期的nAChR 刺激可诱导细胞膜中nAChR 表达上调，发挥神经保护作用［1］。研究表明，长期的尼古丁刺激会诱使细胞膜中α7nAChR 数量增多，并提高其神经元保护作用。此外，尼古丁可提高脑源性神经营养因子水平，其通过激活酪氨酸激酶受体B 促进神经元生长、发育及增加突触可塑性，继而在环磷腺苷效应元件结合蛋白调节下支持海马中突触长时程增强基因表达，发挥神经保护作用［2］。尼古丁具有极佳的血脑屏障穿透能力，故其在神经系统疾病的防治中具有一定的应用前景。

1.2 神经—免疫调节作用 尼古丁能通过胆碱能抗炎途径（CAP）影响炎症反应的调控过程，发挥直接、高效的神经—免疫调节作用［3］。尼古丁可激活CAP 中的关键因子α7nAChR，上调miR-124 表达，靶向激活信号转导与转录激活因子以减少IL-6、TNF-α 转化酶的产生［4］。动物实验发现，尼古丁给药后（皮下注射0.3 mg/kg）小鼠结肠组织中Th1/Th2 平衡向Th1 转化，显著降低IL-6 表达，可预防DSS 诱导的溃疡性结肠炎［5］。此外，尼古丁还可减轻内毒素介导的发热反应，从而表现出抗炎特性［6］。

最近有学者提出，新型冠状病毒肺炎（COVID-19）可 能 与 CAP 受 损 相 关［7］。 CAP 能 够 作 用 于COVID-19 的病理靶点即细胞因子风暴［8-9］，规避机体遭受免疫系统的攻击，并阻碍COVID-19 向急性呼吸窘迫综合征进展。因此，尼古丁作为CAP 激动剂，有助于降低细胞因子风暴的强度。虽吸烟不能被视为COVID-19 的保护因素，但尼古丁能否成为COVID-19的一种有效治疗选择，仍有待进一步临床研究证明［10］。

1.3 镇痛作用 尼古丁能够活化存在于疼痛传输途径中的中枢神经受体α7、α4β2、α5nAChR 等，从而发挥镇痛作用。疼痛是由痛觉感受器受到刺激后产生兴奋，经脊髓背角上行传导至丘脑，经整合后最终投射于大脑皮质所表达出的负性情绪变化，伴有防御反应。镇痛药的主要靶点是脑干下行抑制系统，即通过中脑导水管周围灰质（PAG）中继于延髓头端腹内侧核（RVM），经由脊髓背外侧索下达至脊髓背角以缓解疼痛。IBORO 等［11］检测到63%的PAGRVM 神经元表达功能性α7nAChR，是抗伤害疼痛感受的核心位点。尼古丁能够增强大鼠脊髓背角神经元的抑制性突触传递［12］，还可经CAP 抑制p38-MAPK 及NF-κB 信号转导，缓解炎症持续疼痛状态［13］。但是，尼古丁等激动剂的成瘾性会导致治疗窗狭窄和药物滥用，故其镇痛作用的临床应用受限。尽管如此，nAChRs 依然是疼痛的靶点，利用尼古丁研发镇痛新药物仍具可行性。

2 尼古丁对神经系统疾病的治疗作用

nAChRs被尼古丁激活后可释放多种神经递质，且呈亚型特异性。其中，α7nAChR 与谷氨酸相关，α4β2nAChR与γ-氨基丁酸相关，α4β2/α6β2nAChR与多巴胺相关，α3β4nAChR 与乙酰胆碱相关。故而尼古丁具有多重生物学效应，可被应用于神经系统疾病治疗中。

2.1 AD AD 是以进行性记忆障碍和行为反常为特征的神经系统退行性疾病，典型的病理改变有：β淀粉样蛋白（Aβ）在神经细胞外沉积而成的神经炎性斑（SPs）；过度磷酸化的tau 蛋白在神经细胞内聚集而成的神经原纤维缠结（NTFs）；神经元缺失和神经胶质细胞增生；胆碱乙酰转移酶和ACh 活性显著降低。

目前AD 治疗药物多为胆碱酯酶抑制剂，主要针对 AD 发展进程中 α4β2R、α7nAChR 减少的现象，但效果有限。而尼古丁可通过结合nAChRs 而使ACh释放增加，还可提高大脑功能网络效率，有益于AD 的预后［14］。一方面，尼古丁能抑制 β 折叠结构的生成和β-分泌酶的表达以促进Aβ 纤维分解、减少SPs 沉积［15］；另一方面，尼古丁能对抗基底核、颞叶和顶叶中低ACh水平造成的NTFs形成加剧，保护大脑神经元免于Glu 兴奋性中毒而导致凋亡。临床试验也表明，AD 患者被连续给予尼古丁治疗后，其记忆、认知、行为功能皆有所改善。

2.2 PD PD 是以静止性震颤、运动迟缓、姿势步态障碍为特征的神经系统变性疾病，典型的病理改变有：黑质致密部多巴胺能神经元不可逆性丧失；残留神经元胞质中α-突触核蛋白蓄积，出现嗜酸性包涵体；纹状体多巴胺含量显著减少［16-18］。

流行病学调查显示，吸烟与PD的发病率呈负相关。遗传学分析也表明尼古丁依赖性基因簇rs588765与PD 的发病年龄密切相关［19］。可见，尼古丁可作为一种预防和缓解PD 症状的潜在药物。在黑质纹状体系统中，α6β2nAChR 会受多巴胺能神经元变性影响而使受体水平下降，长期尼古丁治疗对纹状体功能的修复作用可能来源于其对剩余α6β2nAChR 的刺激，而且尼古丁能够阻断特定亚型nAChRs 的活性，但这种双重效应是否都有利于PD 的治疗尚未可知［20］。多项研究表明，尼古丁对PD 的神经保护作用，主要包括对抗蛋白聚集、抗氧化应激、抗炎反应、抗细胞凋亡作用，拮抗6-羟基多巴胺、1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶、Glu、Mn 和Fe 所诱导的神经元损伤等［21］，这就更好地解释了尼古丁除了能改善PD 运动症状之外，还能缓解PD 引发的心境低落、认知障碍等非运动症状。鉴于尼古丁与nAChRs 之间复杂的交互动态效用，其给药方式和剂量尤为重要，有专家建议脉冲性尼古丁（鼻喷雾剂）给药也许是PD干预疗法的最佳途径。

2.3 SCZ SCZ 是以认知、思维、情感、意志及人格等统一性失调、精神活动与现实环境分离为主要特征的精神障碍性疾病［22-23］，其发病机制尚未完全阐明，现今广为认可的是多巴胺功能亢进假说。临床上常使用抗D2受体药物来治疗SCZ 以拮抗其阳性症状，但其锥体外系反应不良反应影响患者的总体转归。

据报道，SCZ 患者的平均吸烟率较普通人群升高60%。众多研究认为，吸烟是一种减缓SCZ 神经认知症状的自我用药形式。现有研究证实，尼古丁可通过刺激α7nAChR 从而改善SCZ 患者的记忆和选择性注意缺陷，巩固丘脑皮质功能连接性［24］。在SCZ易感基因中，过多的神经调节蛋白1-ErbB4信号转导会致使海马前额叶皮层通路中的N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）功能低下。YAMAZAKI 等［25］观察到，慢性尼古丁暴露（皮下注射，0.5~1 mg/kg，2 次/天，注射 10~15 d）能招募 Fyn 来强化 GluN2ANMDAR 反应，并上调Src 表达来强化GluN2B-NM⁃DAR 反应，抵消 NRG1-ErbB4 过量对 SCZ 患者学习、记忆和认知功能的干扰。但是，近年来也有学者提出不同观点，认为吸烟行为会提升SCZ的发生风险，故尼古丁可否用作治疗SCZ 的药物尚有待进一步验证。

2.4 抑郁症 抑郁症是以心境低落、兴趣匮乏、快感缺失为主征的精神障碍性疾病，其发病机制仍未完全明了，现今广为认可的是单胺类神经递质假说。临床上常使用SSRIs 来治疗抑郁症，但其具有缓慢起效的特点，存在许多缺陷［26］。

影像学检查通过对大脑多个内在功能网络的识别，发现了与重度抑郁症相关的网罗主要有默认模式网络（DMN）、中心执行网络（CEN）、显着网络（SN）［27］。许多研究着力于尼古丁和其他nAChRs 激动剂对脑功能的影响，发现尼古丁可减弱DMN（任务阴性）区域、SN 区域的活性、同时加强CEN（任务阳性）区域活性从而改善抑郁症的核心症状［28］。在电生理和分子实验中，应激诱发的长期抑郁症（LTD）钙调神经磷酸酶（CaN）和P-CaMKII 表达水平显著上升，尼古丁治疗可延缓LTD 加重并使CaN、PCaMKII 水平回归正常［29］。但同样地，吸烟行为和抑郁症之间的联系可能是双向的，nAChRs激动剂虽有望成为治疗抑郁症的新手段，但其实际运用依然需要严格把关。

2.5 ADHD ADHD 是以注意力涣散、活动过度、冲动任性、学习困难为主要特征的神经发育障碍性疾病［30］，多发生于儿童时期。其发病机制有待深入探讨，在分子遗传学层面归因于多巴胺受体基因多态性。临床上常使用中枢兴奋药物来治疗ADHD，但其在早期治疗过程中存在着明显的“开关效应”（“关”时表现为突然出现肢体僵直，运动不能，如同断电；“开”时表现为突然活动正常，肢体僵硬消失，可以自如活动）。

越来越多的研究表明，尼古丁能够靶向作用于α4β2nAChR，解决ADHD 患者多动症状、负面情绪及认知任务中的注意力集中问题［31-33］。GUY 等［34］观察了ADHD公认治疗药物哌醋甲酯、苯丙胺、阿托西汀与尼古丁对大鼠任务执行程度的影响，发现尼古丁（0.05~0.2 mg/kg）较上述三药在增进大鼠任务注意力准确性方面效果更好，因此认为尼古丁可作为治疗ADHD的辅助方案。但有学者在患有ADHD的青少年和成人中发现了较高的物质滥用症发生率［35-36］，所以即便尼古丁有治疗ADHD 的潜力，将其投入临床使用前仍面临诸多挑战。

还有研究发现，除对AD、PD、SCZ 等神经、精神疾病有疗效之外，尼古丁在强迫症、焦虑症、Tourette综合征的治疗中也逐渐崭露头角［37-40］。

综上所述，尼古丁可发挥神经保护、神经－免疫调节、抗炎镇痛等作用，对AD、PD、SCZ、抑郁症、ADHD 等神经系统疾病均有一定疗效。其为烟草成瘾的主要因素，但在临床药物转化应用中的巨大潜能也正逐步显现。目前仍缺乏大量临床前及临床试验明确尼古丁具体作用机理和安全性，对其有针对性地进行药理学设计、突破不良反应瓶颈、阐明理论性依据是今后研究的重中之重。