不同示踪剂正电子发射断层成像在前列腺癌生化复发诊断中的应用进展

成泽宇，曹晓明，雷易

1山西医科大学，太原030000；2山西医科大学第一临床医院

前列腺癌是欧美老年男性最常见的恶性肿瘤，病死率仅次于肺癌。近年来我国前列腺癌发病率也逐步上升，患病人数显著增加[1]。大多数前列腺癌局部疾病患者都会接受根治性前列腺癌切除术或根治性化疗，但即使接受根治性治疗，仍有三分之一以上的患者会复发[2]。生化复发是前列腺癌复发能够被监测到的最早期阶段，主要通过监测患者前列腺特异抗原(PSA)水平发现[3]。生化复发与局部复发和全身复发之间无绝对的时间界限，所以要对生化复发患者进行再分期，以明确患者的复发类型，早期发现复发病灶并区分局部复发和全身复发，对于制定后续治疗计划至关重要。然而，生化复发患者仍处于疾病复发早期，传统影像学检查的成像方式难以对复发病灶进行准确定位[4]。正电子发射断层成像技术(PET)能够对肿瘤进行功能学成像，结合CT或MRI检查能将功能学和解剖学图像融合，为早期诊断提供更多信息。得益于上述优势，PET对于前列腺癌复发病灶的检出率高于传统成像方法。目前有多种PET示踪剂用于诊断前列腺癌复发，如11C-胆碱、放射性标记的前列腺特异性膜抗原(PSMA)小分子配体等。基于新型示踪剂的PET能识别前列腺癌微小病灶，在早期生化复发的诊断和再分期中发挥重要作用[5-7]。现就常用示踪剂PET在前列腺癌生化复发诊断中的应用研究进行综述。

1 11C/18F-胆碱PET

1.111C/18F-胆碱PET对前列腺癌生化复发病灶的诊断价值 前列腺癌细胞中胆碱激酶过度表达，胆碱摄取增加，故胆碱PET可借助放射性物质标记胆碱对前列腺癌病灶进行显像[8]。近年来，11C和18F标记的胆碱显像剂已经广泛应用于前列腺癌早期复发的监测，两者各有其优缺点。11C-胆碱在化学特性方面与内源性胆碱相同，尿中排泄量少，对尿路旁和盆腔中的微小病灶成像更好，但是它半衰期短(约20 min)，在临床应用中有很多的限制。18F-胆碱的半衰期更长(约110 min)，但在尿液中的排泄量更多，这会干扰盆腔微小病灶的显像。目前这两类示踪剂都被用于检测前列腺癌复发病灶，并且拥有相似的诊断效能[9]。胆碱PET与传统成像相比主要优势在于其对转移病灶尤其是淋巴结转移灶的检出率更高。KITAJIMA等[10]对105例可疑复发的患者进行回顾分析，研究结果显示，11C-胆碱PET/CT对盆腔淋巴结转移诊断敏感度(90%)优于多参数MRI(64%)，其对于骨盆骨转移病灶诊断的敏感度和特异度分别81.3%和98.7%，与多参数MRI相当。KAWANAKA等[11]得到相似的结果，认为11C-胆碱PET/CT对淋巴结转移的诊断敏感度(90.9%)明显高于传统成像(70.0%)。但KITAJIMA等还指出11C-胆碱PET/CT对前列腺床复发病灶检查的敏感度不及多参数MRI(分别为54.1%、88.5%)[10]。所以，对生化复发患者来说，仅靠11C-胆碱PET/CT检查很可能遗漏位于前列腺床的复发病灶，还需要结合多参数MRI提供的信息进行判断。

1.2 PSA对11C/18F-胆碱PET检出率的影响 对于生化复发患者来说，在PSA值较低时接受针对性治疗获益更大，所以重点关注PSA值较低时的检出率。MICHAUD等[12]的大型回顾性研究根据PSA水平对11C-胆碱PET的检出率进行分层分析，结果显示PSA<0.5 ng/mL时，11C-胆碱PET对生化复发检测的检出率为28%；当0.5 ng/mL

2 18F-flucicloine PET

2.118F-flucicloine PET对前列腺癌生化复发病灶的诊断价值18F-flucicloine也被称作18F-FACBC，是一种人工合成的L-亮氨酸类似物，与氨基酸转运蛋白结合进入细胞内。前列腺癌细胞的氨基酸转运蛋白如LAT-1、ASCT2表达上调，导致这类示踪剂在细胞内积聚[14-15]。18F-flucicloine具有良好的生物学分布和化学特性，在注射1 h后尿路中的活性极低，有利于尿路附近微小复发病灶成像，而且其半衰期较长(100 min左右)，便于在临床中推广使用[16]。目前认为18F-flucicloine PET/CT对前列腺癌复发病灶尤其是位于尿路附近的微小病灶的检出能力优于胆碱PET/CT。NANNI等[17]对比了两种示踪剂PET/CT对前列腺癌复发病灶的检测效能，结果显示，当PSA<1 ng/mL、1 ng/mL≤PSA<2 ng/mL、PSA≥2 ng/mL情况下，18F-flucicloine PET/CT扫描阳性率均高于11C-胆碱PET/CT。另一项研究结果显示，18F-flucicloinePET/CT的总体敏感度(37%)、特异度(67%)均高于11C-胆碱PET/CT(分别为32%、40%)[18]。

2.2 PSA对18F-flucicloine PET检出率的影响 对于生化复发患者来说，低PSA水平下的病灶检出率至关重要。KIM等[19]的多中心前瞻性研究结果表明，在PSA<0.5 ng/mL、0.5 ng/mL≤PSA<1.0 ng/mL、1.0 ng/mL≤PSA<2.0 ng/mL时18F-flucicloine PET检出率分别为31%、50%、66%。WANG等[20]的研究结果显示，PSA<1 ng/mL时，18F-flucicloine PET的病灶检出率为33%(15/46)，PSA<0.3 ng/mL时检出率则为0%。总体来看，18F-flucicloine PET/CT在低PSA水平下对于前列腺癌复发病灶的检出率较高，但PSA<0.5 ng/mL时检出率下滑严重。虽然目前没有对此类示踪剂的使用设置门槛，但对于PSA<0.5 ng/mL的生化复发患者不推荐使用此类成像方式进行病情评估。18F-flucicloine和胆碱PET相似，其优势在于对前列腺以外的病灶检出率更高，对前列腺床复发病灶的检出率较低，所以采用此类PET评估生化复发患者病情时还应结合多参数MRI所提供的信息。

2.3 治疗方式对11C-胆碱PET/CT和18F-flucicloine PET/CT检出率的影响11C-胆碱PET/CT和18F-flucicloine PET/CT对病灶检测的特异度在不同报道中差异较大。经分析发现，这是由于几个报道中的生化复发患者有不同的特征。在报道特异度较低的研究中，接受了根治性放疗的生化复发患者比例明显较高；而报道特异度较高的研究中，接受根治性切除治疗的生化复发患者占比更高。我们认为，造成结果差异的原因可能是根治性放疗保留了前列腺组织，而11C-胆碱和18F-flucicloine在正常前列腺组织中也可表现为高摄取[21-22]，难以辨别高摄取灶的良恶性，导致假阳性率较高。接受了根治性切除治疗的患者则不会出现此类问题。所以对于根治性放疗后出现生化复发的患者来说，上述两类示踪剂可能不是合适的选择。

3 PSMA PET

3.1 PSMA PET诊断前列腺癌生化复发病灶的优点 近年来，PSMA作为前列腺癌PET显像靶点备受关注。PSMA是一种跨膜糖蛋白，在前列腺癌中高表达[23]，配体与其结合后被内化进入肿瘤细胞内，PSMA PET通过放射性标记PSMA配体对前列腺癌进行显像。目前研究最多的示踪剂是以PSMA为标靶的小分子配体，这类小分子配体与PSMA受体有很高的亲和力，临床中应用最多的示踪剂是68Ga和18F标记的小分子配体如68Ga-PSMA-11和18F-DCFPyL[24]。PSMA PET是目前检测生化复发患者体内复发病灶最理想的成像方式。与氨基酸和胆碱PET相比，PSMA PET对于复发病灶的检出率更高，尤其在患者PSA水平较低的情况下。一项荟萃分析对比了PSMA PET/CT和18F-Fluciclovine PET/CT对复发病灶的检出率。此研究共纳入了44项研究、3 699例患者，结果显示，不同PSA水平情况下PSMA PET/CT检出率均高于18F-Fluciclovine PET/CT[25]。还有研究评估了18F-DCFPyL PET/CT在低PSA水平下的检出率，结果显示，当0.2 ng/mL

3.2 PSMA PET成像的局限性 与其他类型的PET成像相比，PSMA PET/CT能够在更早期阶段发现更多复发病灶，但它也有一定局限性。PASCHALIS等[23]研究发现，前列腺癌患者PSMA表达差异较大，有5%以上的前列腺癌患者并未检测到PSMA表达增高，其中包括高恶性度的神经内分泌分化肿瘤，这意味着即使通过PSMA PET扫描得到阴性结果仍不能掉以轻心，尤其是其他临床征象有明显异常时，应选择可用的成像方式对患者进行再次评估。欧洲泌尿外科协会指南推荐将18F-flucicovine PET用于PSMA PET不可用且PSA>1 ng/mL的生化复发患者，其他研究者也在继续探索可用于此类患者的成像方式。最近发现，胃泌素释放肽受体(GRPR)PET对于PSMA PET不可用的生化复发患者可能是更好的选择。

4 GRPR PET

胃泌素释放肽是哺乳动物体内的一种蛙皮素类似物，GRPR是其亲和力最高的受体。GRPR在前列腺癌中表达高于正常前列腺组织，GRPR PET通过放射性标记GRPR配体对前列腺癌进行显像[30]。临床中多用放射性标记的GRPR拮抗剂作为示踪剂，如68Ga-RM2。此类示踪剂不良反应少，与GRPR受体亲和力更强，成像效果更好[31]。目前已经有研究将此类PET应用于生化复发患者，并且取得了较好效果。MINAMIMOTO等[32]对生化复发患者进行了PSMAPET和GRPRPET扫描，结果显示，68Ga-PSMA-11 PET/CT扫描出45个阳性病灶，68Ga-RM2 PET/CT扫描出了43个阳性病灶，两种方法检出率差异无统计学意义。在BARATTO等[33]的研究中，68Ga-RM2和PSMA PET/CT的检出率分别为70%和74%，68Ga-RM2-PET/CT还发现了7处PSMA PET/CT未发现的病灶。GRPR PET对前列腺癌复发病灶的检出率较高，接近PSMA PET，而且GRPR在前列腺癌中的表达与PSMA并不相关，这两类示踪剂在前列腺癌中的摄取模式不完全相同，因此GRPR PET的检测结果可能会与PSMA PET相互补充。基于以上特点，我们认为，对于PSMA PET扫描结果为阴性但高度怀疑复发的患者可采用GRPR PET再次评估。GRPR PET有望作为PSMA PET的补充，或PSMA PET不可用时的替代方法，但目前相关研究还较少，其潜力需要更多的研究来证明。

5 18F-氟脱氧葡萄糖(18F-FDG)PET

18F-FDG PET通过放射性标记的葡萄糖对代谢旺盛的肿瘤组织进行显像。但前列腺癌大都分化良好并且生长缓慢，葡萄糖摄取与正常组织差异不大，所以对前列腺癌病灶检测灵敏度较低。之前认为此类成像难以为生化复发患者提供有用的诊断信息[34]。近年来，PSMA PET的使用明显提高了生化复发病灶检出率，但对于低分化或神经内分泌分化的前列腺癌病灶，也难以进行准确定位。有学者认为，18F-FDG PET/CT对于恶性度较高的低分化前列腺癌有特殊的诊断价值[35-36]。在此类病灶中，18F-FDG常表现为显著的高摄取，这与低分化肿瘤细胞膜葡萄糖转运体表达上升有关。CHEN等[37]采用18F-FDG PET/CT在72例68Ga-PSMA PET/CT扫描阴性的生化复发患者中扫描出12例(16.7%)患者体内有阳性病灶，之后通过多变量分析发现18F-FDG PET的检出率与PSA水平和病灶GS评分密切相关。因此，对于PSMA PET显像难以定位的低分化肿瘤病灶，可考虑采用18F-FDG PET/CT进行评估。

总之，目前已有多种PET示踪剂应用于前列腺癌生化复发诊断，基于新型示踪剂的PET在生化复发背景下能够识别前列腺癌微小病灶，尤其是PSMA PET，对前列腺癌复发病灶检测的敏感度高于目前大部分成像方式。同时，各种示踪剂成像之间有着相互补充的作用，应该充分利用。然而，在前列腺癌复发病灶检出率越来越高的同时也出现了一些问题。如PSMA PET在PSA<0.2 ng/mL时能够发现患者体内阳性病灶，检出率在11.3%～63.6%[7,38-39]，然而目前对于前列腺癌术后生化复发的诊断门槛仍为PSA>0.2 ng/mL，所以这一诊断标准可能不再完全适配现在的情况。已经有研究指出，前列腺特异性抗原倍增时间(PSADT)缩短与PET/CT扫描阳性率升高相关，所以结合PSA和PSADT这两项指标评估患者生化复发并指导后续检查和治疗可能更为稳妥。对于生化复发诊断，当前关注的焦点仍是低PSA时的检出率，但低PSA和高检出率似乎是一对矛盾对象，随着PSMA PET临床应用逐渐普及，对其结果的解读也会更加完善；另一方面，新型示踪剂的不断面世也有望彻底解决这一对矛盾。