胺碘酮相关甲状腺疾病的诊断与治疗研究进展

白庆双，吴彩兰，谭建

1天津市第四中心医院核医学科，天津300140；2天津医科大学第四中心临床学院核医学科；3南开大学附属第四中心医院核医学科；4天津医科大学总医院核医学科

胺碘酮是碘化苯并呋喃衍生物，主要电生理效应是延长各部心肌组织的动作电位及有效不应期，同时具有轻度非竞争性的α、β肾上腺素受体阻滞和轻度Ⅰ、Ⅳ类抗心率失常药性质，对冠状动脉及周围血管有直接扩张作用。胺碘酮的药理特性使其成为最有效的抗心律失常药物之一，是房颤患者长期维持窦性心律最有效的药物。有研究发现，部分基因型会增加胺碘酮诱发甲状腺功能异常的敏感性[1]。胺碘酮半衰期长(20～100 d)，易于蓄积，碘含量高(每200 mg含75 mg碘)。甲状腺是碘的有效“收集器”。碘通过甲状腺细胞的基底外膜被摄取，转运到细胞顶缘，最后到达滤泡腔。胺碘酮治疗可导致一系列甲状腺功能障碍，包括甲状腺毒症(AIT1或AIT2)或甲状腺功能减退症(AIH)[2]。对于胺碘酮相关甲状腺功能障碍患者进行个性化诊疗，尤其是对特殊人群的管理尤为重要。现就胺碘酮相关甲状腺疾病的诊断与治疗的研究进展综述如下。

1 胺碘酮相关AIT的诊断与治疗

1.1 流行病学 胺碘酮不良反应发生率较高，7%～15%的患者会发生AIT。有病例报告胺碘酮还可引起甲状腺风暴[3]。AIT的术后病理显示多个甲状腺滤泡完全或部分被透明的空泡性(泡沫状)组织细胞侵犯，有时为多核；甲状腺细胞减少，滤泡基膜破裂，间质纤维化，但未见淋巴细胞浸润[4]。由于胺碘酮半衰期长，在治疗的任何阶段，甚至在停药后6～9个月内都可发生甲状腺功能障碍，因此完善病史及流行病学调查非常重要。

1.2 AIT1和AIT2的诊断与鉴别诊断

1.2.1 致病机制 AIT患者都可表现出体质量减轻、震颤、心悸、房颤、出汗等症状。根据甲状腺激素浓度升高和TSH水平降低可以诊断AIT，但区分AIT1和AIT2以选择合适的治疗方法往往具有挑战性。AIT1是胺碘酮高碘负荷引起的碘诱导甲状腺机能亢进的一种形式，而AIT2是药物诱导的破坏性甲状腺炎。也有混合形式，即两种致病机制共同导致的甲状腺功能障碍。AIT1涉及过量的甲状腺激素，而AIT2通常发生在甲状腺正常而无甲状腺自身免疫症状的患者。

1.2.2 影像学检查 超声检查和使用高锝酸盐或放射性碘同位素的放射性核素显像是甲状腺功能亢进诊断中必不可少的手段。彩色血流多普勒超声显示，AIT1组血供增加，而AIT2组血供缺乏。甲状腺放射性碘摄取值在AIT1中是可变的，在AIT2中是抑制的。最近一项关于99mTc-MIBI甲状腺显像(99m-STS)在AIT1中应用的数据表明，99m-STS可以区分AIT1和AIT2，其特异度和灵敏度分别为100%、91.7%[5]。99m-STS可以避免过度治疗，并可能加速恢复甲状腺功能，这对合并心脏病的AIT患者至关重要[6]。AIT的诊断需要满足使用胺碘酮时间至少持续2个月。AIT1诊断标准为：超声检查甲状腺体积或结节增大；CFDS时血管供应增加(Ⅰ～Ⅲ型)；99m-STS示踪剂摄取增多。AIT2诊断标准为：甲状腺体积正常或轻微增大，无结节；CFDS上无高血供(0型)；99m-STS时甲状腺未显影。有学者对AIT2患者、服用胺碘酮的甲状腺正常患者及未暴露的对照组进行甲状腺CT扫描，结果显示，AIT2组的甲状腺密度高于胺碘酮组，且远高于对照组。这种关联的因果关系及其潜在的诊断意义需要进一步探索[7]。联合多种检查手段，有助于AIT的正确分型。

1.2.3 实验室指标 β-葡萄糖醛酸酶(β-G)是一种在细胞溶酶体中表达的酶，负责催化糖胺聚糖水解，参与细胞外基质成分降解。炎症过程中，β-G由溶酶体释放到细胞外液，可能是组织损伤的结果，也可能是白细胞的分泌产物。一项纳入67例受试者的研究结果显示，AIT2患者血浆β-G活性高于AIT1患者，与亚急性甲状腺炎相似。ROC曲线分析显示，β-G能够区分破坏性和非破坏性甲状腺疾病，敏感度为74%、特异度为82%[8]。然而,血清学研究中IL-6及C反应蛋白却不具备特异性。目前,也不能根据抗TSH受体滴度、抗甲状腺球蛋白和抗过氧化物酶自身抗体水平区分AIT1和AIT2。β-G检测结合超声检查和核医学检查有助于鉴别AIT-1和AIT-2，但对混合型患者仍然存在诊断困难的问题。

1.3 治疗

1.3.1 一般治疗 2018年欧洲甲状腺协会胺碘酮相关甲状腺功能障碍管理指南建议，AIT1的最佳治疗方法是硫胺，与高氯酸钠联合使用可使甲状腺对硫胺更加敏感[9]。抗甲状腺药物和高氯酸盐主要用于减少甲状腺激素的合成和抑制碘再进入甲状腺[10]。AIT2采用口服糖皮质激素治疗。甲状腺功能恢复正常后，AIT2患者无需治疗，而AIT1患者应进行甲状腺切除术或放射性碘治疗。近期研究表明，AIT2患者可以继续使用胺碘酮。而对于AIT1患者，建议中断胺碘酮治疗，以减轻AIT复发的风险。AIT1得到控制后，甲状腺切除术后允许重新使用胺碘酮[2]。混合/不定形式的AIT可用硫胺处理。如果诊断不确定，可以从一开始就添加口服糖皮质激素，如果单独服用硫胺反应不佳，可以在几周后添加激素。根据心血管风险分层，对AIT患者应进行个体化管理，并由心脏病专家和内分泌专家共同评估。若心脏状况迅速恶化，患者可能需要紧急切除甲状腺。有研究发现，长期暴露于AIT可增加LVEF降低患者的病死率，而早期甲状腺切除可降低此风险[11]。而对于有严重收缩功能障碍的AIT患者，可选择进行甲状腺全切术，但对于LVEF正常或轻度降低的患者，甲状腺全切术并不优于药物治疗[12]。

1.3.2 特殊情况及对策 有研究表明，抗甲状腺药物(ATD)的使用与AIT患者粒细胞增多的风险有关[13]。在耐药AIT或存在ATD治疗禁忌证的情况下，白蛋白治疗性血浆置换(TPE)可以为准备手术的患者提供一个治疗方案。白蛋白作为补充液可能有助于改善AIT患者的临床症状和实验室指标[14-15]。TPE可使甲状腺激素水平降低50%。对于顽固性甲状腺机能亢进患者，无论AIT的病因如何，若存在药物治疗禁忌证或未能恢复甲状腺功能时，建议考虑使用TPE。有研究显示，7例AIT患者使用TPE后临床症状显著改善，1例患者继续使用胺碘酮[16]。

有报道1例年轻女性短期应用胺碘酮成功治疗扩张性甲状腺毒性心肌病合并多灶性房性心动过速的情况[17]。还有学者用锂和消胆胺成功治疗1例患有紫绀型先天性心脏病的AIT2患者[18]。即使做完甲状腺全切术，若有组织转移，应用胺碘酮治疗还有可能引发AIT。CHARLES等[19]报道了1例78岁男性因滤泡性甲状腺癌接受甲状腺全切术，因其肺部和椎体有转移病灶，从而引发AIT。对于合并扩张型心肌病患者，AIT2突然发作症状类似于低心排血量综合征，即全身不适和恶心。对于胺碘酮治疗的AIT患者，必须考虑AIT2的突发性并与其他病变相鉴别以便及时正确处理[20]。而在快速、短期控制AIT2方面，大剂量静脉注射糖皮质激素治疗并不比标准口服糖皮质激素治疗有优势[21]。

1.3.3 治疗新策略 有学者采用大鼠模型评价胺碘酮负载PLGA纳米颗粒的使用安全性和毒性，发现基于纳米颗粒(NPs)的给药系统可以使胺碘酮持续给药到心肌并减少不良反应。胺碘酮处理组肝脏酶活性显著升高，肝脏结构明显改变；胺碘酮负载的NPs组肝损伤和ALT、AST水平降低。动物实验结果显示，胺碘酮组肺切片显示肺泡间隔增厚，单核细胞浸润，血管充血，胶原纤维沉积重；相反，胺碘酮负载NPs组动物肺中细胞浸润和隔膜增厚较少。这表明胺碘酮负载的NPs有助于避免胺碘酮诱导的脱靶毒性[22]。

AIT2通常用中高剂量的强的松口服治疗。对强的松无反应的AIT2患者，静脉用药和口服类固醇联合治疗有效。该法治疗耐受性良好，可迅速改善甲状腺功能，避免紧急甲状腺全切术，有利于患者心脏功能的快速恢复，患者FT4和FT3水平在治疗3～5周后恢复正常[23]。

2 胺碘酮相关AIH的诊断与治疗

2.1 流行病学 在胺碘酮治疗的患者中，AIH的亚临床(血清TSH水平介于上参考值和10 mU/L之间，FT4水平正常)和显性(血清TSH>10 mU/L，FT4水平低)发病率高达26%和5%。AIH可能发生在甲状腺正常而甲状腺自身免疫缺失的患者中，但最常发生在慢性自身免疫性甲状腺炎患者中，在女性和碘含量丰富地区发病率较高。目前尚未明确胺碘酮每日剂量或累积剂量与AIH发生的相关性。

胺碘酮相关AIH临床症状与其他原因的AIH症状并无区别，一项随机效应模型Meta分析结果显示，环境碘含量、性别和年龄与新发胺碘酮所致AIH有关[24]。AIH的中位发病时间为183.0 d(35.0～727.8 d)[25]，因此应将注意力集中在早期治疗阶段。评估患者碘营养状况，限制碘环境的暴露，重点关注女性尤其是老年女性，有助于及时发现AIH。

2.2 诊断 AIH可出现低代谢症状，比如乏力、怕冷、浮肿、食欲减退、便秘、睡觉打鼾、皮肤粗糙等，还会表现为体质量增加、黏液性水肿、贫血等。症状较为严重时会出现心包积液甚至昏迷，有少部分患者还会出现精神症状，如抑郁或精神分裂症。实验室检查FT4水平降低，TSH水平升高。对于老年患者，不能只通过临床表现及血FT4水平来诊断，还要结合TSH水平。

2.3 治疗 一般不需要停用胺碘酮。可以使用左旋甲状腺素替代治疗。考虑到心血管事件的潜在风险，某些亚临床AIH病例中，特别是老年患者可能不必要进行治疗[26]。尽管亚临床AIH不一定进展为明显的AIH，考虑到有进展风险，应该每4～6个月检查一次甲状腺功能。对于接受LT4治疗的AIH患者，建议调整LT4剂量，使血清FT4和FT3水平正常化，使血清TSH水平维持在参考值范围上限及正常值上1/3的范围内。对于症状明显的AIH患者，建议维持TSH水平略微升高的状态，以避免相关风险。当胺碘酮停药时，可以减少由此产生的心血管影响[9]。AIH在2～3个月内约有50%的病例消退，特别是在没有潜在甲状腺异常的情况下[27]。关于妊娠期AIH管理的证据有限。胺碘酮只有在没有替代品并且益处大于风险的情况下才会被应用于孕妇。AIH的治疗一定要遵循个性化原则，甲减替代药物的起始剂量和达到完全替代剂量所需的时间要根据患者病情、年龄、体质量及心脏功能确定。

3 胺碘酮相关儿童甲状腺功能障碍的诊断与治疗

3.1 流行病学 评价胺碘酮引起的儿童甲状腺功能障碍的回顾性研究显示，胺碘酮使用后2周内甲状腺激素就会出现显著变化[28]。研究显示，接受胺碘酮治疗的儿童和青少年，亚临床AIH、AIH和甲状腺功能亢进症发生率分别为17.3%、13.7%和2.1%。在亚临床AIH患者中，63%的患者在没有甲状腺激素替代的情况下恢复正常甲状腺功能。只有26%的AIH患者和25%的AIT患者甲状腺功能自行恢复正常。心脏节律协会指南建议成人在胺碘酮治疗开始时及之后每6个月进行1次甲状腺功能检查，但对儿童患者没有具体的建议。未经治疗的幼儿AIH会对大脑发育和躯体生长产生负面影响，但儿童患者的最佳筛查频率尚不清楚，关于儿童胺碘酮诱导的甲状腺功能障碍的数据也有限。

3.2 诊断 胺碘酮引起的儿童甲状腺功能障碍的临床体征和症状多不典型，多表现为心功能不全加重。建议对接受胺碘酮治疗的儿童和青少年，在第1周就应检测甲状腺功能，然后在发病后的前5周每周检测1次。研究显示，大部分甲状腺功能障碍是在治疗的前35 d内出现的[29]。产妇在产前接受胺碘酮治疗后也可能导致新生儿出现短暂的AIH[30]。接受胺碘酮治疗的新生儿、婴儿与年龄较大的儿童相比，即使是短期暴露，甲状腺功能障碍和TSH升高的程度也较高。

3.3 治疗 考虑到甲状腺功能低下对儿童大脑发育和生长的影响，需要更严格的儿科特异性甲状腺功能监测指南[31]。AIH可显著影响儿童的发育，而AIT可显著恶化儿童复杂心脏病的临床症状。因此需要早期确诊AIT和AIH，综合考虑患儿心脏状况，及时采取适当治疗。根据AIT的机制，可以实施辅导目标导向的治疗。AIT1采用甲状腺激素合成抑制剂(首选甲巯咪唑)，AIT2使用糖皮质激素治疗，有时需要采取联合治疗；AIH需要及时补充左旋甲状腺素。儿童患者更需要早期监测心脏和甲状腺功能变化，密切评估，综合治疗。

综上所述，胺碘酮抗心律失常缓慢发挥作用需要一个负荷剂量，其对甲状腺功能的影响可能会导致AIT和AIH。鉴别诊断AIT1和AIT2尤为重要，这决定了后续不同的治疗方案及转归。由于胺碘酮半衰期长，建议应用胺碘酮治疗的患者应接受TSH、FT4筛查并在基线时和治疗1、3个月时进行甲状腺功能检测，此后每3～6个月复查1次。而对儿童患者更应严格监测，精细化管理。胺碘酮相关甲状腺功能障碍的诊断、分类和管理具有挑战性，今后需要继续开展前瞻性、多中心对照研究，不断探索其作用机制，总结经验，规范管理，从而更有效防治胺碘酮相关甲状腺功能障碍。