新型冠状病毒肺炎相关性肝损伤的研究进展

赵丽，柏梅，任孟军，谭扬

1 重庆市中医院，重庆400042；2 重庆市人民医院

自2019年12月以来，全球爆发的新型冠状病毒已对公众健康构成了重大威胁，总病死率为2%～6%，目前已被国际分类组织标记为严重急性呼吸窘迫综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）。WHO 于2020年 2 月 11 日将 SARS-CoV-2 引起的疾病称为 2019 年新型冠状病毒肺炎（COVID-19），且于2020年3月12日宣布COVID-19 构成一种流行病［1］。肝脏是机体重要的加工器官，肝功能受损严重会影响机体的合成代谢。COVID-19 相关肝损伤是指在疾病进展和治疗COVID-19 过程中发生的任何肝脏损害，无论患者是否患有肝病［2］。同时，肝功能不全与COVID-19患者的预后密切相关，密切监测肝功能不全的发生有助于早期预警不良结局［3］。本文对COVID-19 相关性肝损伤的流行病学研究、发病原因、临床表现及治疗等内容作一综述，为优化临床治疗提供参考。

1 COVID-19相关性肝损伤的流行病学研究

截至2020年9月26日，全世界报告了7 710 826例COVID-19确诊病例，994 016例死亡病例（病死率为12.9%）。之前随着严重呼吸窘迫综合征（SARS）的流行，大约60%的SARS 患者出现了不同程度的肝脏损害，而在目前的COVID-19 大流行中，14%～53%的患者出现肝功能不全，尤其是危重症患者，发生COVID-19 相关性肝损伤的患者病死率较高［4］。研究表明，在重症监护病房（ICU）中，有62%的患者天冬氨酸转氨酶（AST）水平升高；而在非ICU 患者中，仅有25%的患者AST 水平升高［5］。另一项研究显示，在住院的COVID-19 患者中，76.3%的患者存在肝试验异常、21.5%的患者存在肝损伤，且重症患者的肝功指标丙氨酸转氨酶（ALT）、AST、谷氨酰转移酶（GGT）和总胆红素（TBil）均显著高于非重症患者；进一步分析发现，26.7%的肝功能异常患者更易进展为重症肺炎［5］。最新报告显示，2%～11%的COVID-19患者有发生慢性肝病的潜在风险［7］。

2 COVID-19相关性肝损伤的发病原因

2.1 病毒感染对肝脏的直接损伤作用 CHAU等［8］研究发现，SARS 患者的肝组织病理活检提示有丝分裂细胞、嗜酸性粒细胞和气球样肝细胞数量显著增加，表明SARS-CoV 可能通过诱导肝细胞凋亡而导致肝损伤［8］。同样，TAN 等［9］研究表明，SARSCoV 特异性蛋白7a 可通过Caspase 依赖性途径诱导不同器官（包括肺、肾和肝）的细胞凋亡，从而进一步证实了SARS-CoV 直接攻击肝组织并导致肝损伤的可能性。目前已知人血管紧张素转化酶2（ACE2）是SARS 和SARS-2 的功能受体，而胆管细胞可特异性表达ACE2，提示COVID-19 患者可能是由于胆管细胞功能异常而引起肝损伤［10］。ZHANG 等［4］发现，在 56 例 COVID-19 患者中有 30 例出现 GGT 增高。另外 ZHAO 等［11］在体外建立了 SARS-Cov-2 感染人源类的肝脏模型，证明COVID-19 患者出现肝损伤可能是由病毒感染引起的直接胆管细胞损伤和胆汁酸积聚引起的。因此，SARS-Cov-2 直接与胆管细胞上ACE2 结合可能是导致患者发生肝损伤的原因之一。

2.2 病毒感染对肝脏的间接损伤作用 目前多项研究显示，重症及危重症COVID-19 患者肝损伤相关指标明显高于非重症患者［5，12］，认为肝损伤是继发性的可能性比较大。而病毒感染对肝脏的间接损伤原因主要包括药物治疗、免疫炎症及既往慢性肝病等。

2.2.1 药物性肝损伤 《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》中指出，COVID-19 的治疗药物包括：①抗病毒治疗：γ-干扰素（IFN-γ）雾化吸入、磷酸氯喹、洛匹那韦/利托那韦、阿比多尔、利巴韦林（建议与干扰素或洛匹那韦/利托那韦联合应用）；②免疫治疗：托珠单抗；③糖皮质素、血必净等［13］。研究表明，抗生素（大环内酯类、喹诺酮类）、抗病毒药物（利巴韦林）、类固醇和其他用于治疗SARS 的药物均可能会导致肝功能受损［14］。一项来自上海公共卫生临床中心的调查研究表明，住院治疗过程中新发肝损伤的COVID-19 患者使用抗病毒药洛匹那韦/利托那韦的比例明显高于肝功正常的COVID-19 患者［15］。邓轩宇等［16］对 203 例 COVID-19 出院患者进行回顾性研究，结果发现男性、COVID-19 临床分型为重型和危重型、脂肪肝、胆石症以及用药种＞8 种为COVID-19 患者发生药物性肝损伤的独立因素。另外，中药及中成药在治疗COVID-19 的过程中也发挥重要作用，虽然治疗过程中，具有可疑肝毒性药物的使用比例极低，但仍包括具有可疑肝毒性的药物，如细辛、半夏、炮附片、苍术、大黄等［17］。

2.2.2 免疫炎症反应 虽然目前暂未直接发现COVID-19患者免疫损伤与肝损伤的相关性研究，但有报道指出COVID 患者肝损伤常见于重症患者［4］。COVID-19 与SARS 病毒感染相似，可诱发机体炎性细胞因子风暴综合征（CSS），原因是部分病原体侵入机体与模式识别受体结合，过度激活机体免疫系统，导致在短时间内产生大量促炎因子［肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素8（IL-8）、IL-1β、IL-6 等］，从而引起机体多个脏器的严重损伤，临床表现为脓毒症、急性呼吸窘迫综合征、全身炎症反应综合征等。一项纳入了40 例COVID-19 患者的研究发现，重症COVID-19 患者较轻症患者的T 淋巴细胞数量明显减少，而促炎细胞因子（IL-6、IL-10、IL-12、IFN-γ）水平明显升高；进一步研究发现，经治疗好转的重症COVID-19 患者T 淋巴细胞数量和细胞因子水平在后期逐渐恢复，并与轻度患者水平相当［18］。因此，过度激活的免疫炎症反应可能是COVID-19 患者出现肝损伤的重要原因之一。

2.2.3 其他因素 研究表明，乙型肝炎病毒（HBV）/丙型肝炎病毒（HCV）感染的SARS 患者更容易发生肝损伤和重型肝炎，这可能是由于在SARS-CoV 感染期间，肝炎病毒的复制增强所致［19］。因此，合并慢性肝病的COVID-19 患者可能更易发生肝损伤。脂肪肝患者往往合并代谢障碍性疾病，如2 型糖尿病、高血压、肥胖等，这些因素可导致其感染COVID-19 时更易发展成危重症患者［20］。一份我国的研究报告显示，在年龄小于60 岁的COVID-19 患者中，非酒精性脂肪肝（NAFLD）的风险与COVID-19疾病严重程度相关，且NAFLD患者更易发生肝损伤［21-22］。另外，再灌注损伤亦是造成COVID-19患者肝损伤的原因之一，因为COVID-19 患者有不同程度低氧血症，尤其是重症患者，休克、缺氧等均可导致多器官（包括肝脏）的缺血、缺氧再灌注损伤［23］。

3 COVID-19相关性肝损伤的临床表现

目前研究显示，COVID-19患者肝损伤的主要表现为：ALT、AST、TBil 升高、凝血酶原时间（PT）延长和白蛋白（ALB）降低［24］。汪姝惠等［25］对333例COV⁃ID-19 患者进行分析，结果显示36.9%的患者存在肝损伤，其中67.4%的肝损伤患者入院时伴有ALT、AST 水平升高，且在住院期间ALT 水平呈进行性升高，同时伴有 ALB 水平降低。而 YANG 等［26］对来自31 个省（市）552 家医院的1 099 例COVID-19 患者进行随访，结果显示TBiL 升高患者的生存率约为10%，其中重症和非重症患者TBiL 升高率分别为13.3%和9.9%，需转ICU、机械通气或死亡患者的TBiL 升高率高于其他患者。一项针对3 428 例COVID-19 感染患者的荟萃分析发现，血清AST、ALT、TBiL水平升高与COVID-19感染患者的严重程度显著相关［27］。另外一项研究显示，在ICU 中有62%的患者AST 升高，而在非ICU 环境中有25%的患者 AST 升高［4］。重度 COVID-19 患者血清 ALT、AST峰值分别为7 590、1 445µmol/L，该研究的随机效应模型分析显示血清低蛋白水平与疾病严重程度密切相关［28］。以上研究提示，临床医生应注意肝脏生化指标的变化，及时发现肝损伤患者并给予治疗。

4 COVID-19相关性肝损伤的治疗

COVID-19相关性肝损伤的治疗首先是抗COVID-19 治疗，包括抗病毒治疗、合理氧疗、抗感染和对症支持等。对于COVID-19 轻度肝功能异常患者，在给予抗病毒和支持性治疗的同时，应积极治疗原发性疾病，以抑制病毒复制、减轻炎症、提高免疫力，不建议预防性应用保肝降酶药物［29］。肝保护药物通常用于严重肝损伤患者的治疗，对于急性肝损伤患者，临床医生应首先分析可能的损伤原因，密切监测ALT、AST、TBil、PT、ALB、凝血酶原活动度（PTN）/国际标准化比值（INR），给予对症支持治疗，积极治疗肝损伤。在肝损伤的治疗过程中，应慎重选择成分和作用机制相对明确的保肝降酶药物，且药物种类不得超过两种，剂量不宜太大。对于重症和危重型COVID-19相关性肝损伤的患者，应考虑由细胞因子风暴和微循环缺血缺氧所致，应加强呼吸和循环支持，必要时采取体外膜肺氧合术提高患者的血氧饱和度［29］。对于怀疑是抗病毒药物引起肝损伤的COVID-19 患者，除常规的抗炎保肝治疗外，应考虑停用或减少药物剂量。此外，应密切监测肝功能指标，防止急性肝功能衰竭的发生。根据中国药协的规定，COVID-19肝损伤严重的患者应使用多烯磷脂酰胆碱、甘草酸、双环醇、维生素E等药物治疗，危重患者应根据肝脏情况选择适宜的保肝药物1～2 种，避免加重肝脏负担和药物之间的相互作用［30-31］。

对于有肝脏基础疾病的COVID-19 患者，一方面要关注基础肝脏疾病本身的变化，在治疗过程中应加强对患者肝功能的监测和评估；另一方面，应结合COVID-19 引起的病理生理变化，仔细鉴别肝损伤的原因。在积极治疗原发性疾病的基础上，采取保肝治疗，减少肝损伤。另外，有研究建议采用全身大剂量皮质类固醇和托珠单抗治疗COVID-19 危重患者［5，32］，但这种方案可能会导致慢性 HBV 感染患者的HBV 再激活、肝炎爆发和急性肝功能衰竭。因此，建议对COVID-19患者的乙型肝炎表面抗原HB⁃sAg 进行筛查，所有在皮质类固醇治疗期间检测出HBsAg 阳性的重度COVID-19 患者应使用核苷类似物进行抗病毒治疗。另外，对于合并HCV 且正接受直接抗病毒药物（DAAs）治疗的COVID-19 患者，应密切监测各项指标，预防潜在不良事件的发生。终止DAAs治疗后导致的HCV 相关性肝炎爆发非常罕见，如果存在药物间的相互作用或患者处于危重状态，如在正压通气或插管的情况下，可提前终止DAAs的治疗［22，33］。

免疫介导途径的激活在COVID-19 相关性肝损伤的发生过程中至关重要。因此，特殊高危人群需要进行密切监测，其中包括老年人、终末期肝病患者和肝移植受者。在疾病早期积极预防和控制炎症反应，不仅有利于减轻肝脏的非特异性炎症，同时也可以预防全身炎症反应综合征的发生，降低轻症发展为重症或危重症的概率。目前有研究显示，托珠单抗是一种重组人源化抗人IL-6 受体的单克隆抗体，可用于危重症患者细胞炎症因子释放的治疗，但托珠单抗可导致转氨酶升高及HBV 再激活的风险升高，故治疗上存在矛盾之处，仍需进一步随机对照试验研究进行证实［34-35］。

综上所述，病毒直接损伤以及药物作用、免疫炎症、慢性肝病等对肝脏的间接损伤可能是COVID-19患者发生肝损伤的重要因素，在治疗此类患者时，我们需定期监测肝功能，不断总结经验，为COVID-19相关性肝损伤的治疗提供新的理论依据。