从“脾为之卫”浅析腹泻型肠易激综合征肠黏膜机械屏障损伤机制

许月月，陈 敏，谢 欣，王 瑞，彭昌蓝，果姗姗

(1.成都中医药大学,四川 成都 610075;2.成都中医药大学附属医院,四川 成都 610072)

肠易激综合征(Irritable bowel syndrome,IBS)是一种具有生物-心理-社会模式特点的慢性反复性发作的功能性肠病，临床以反复腹痛、并伴排便异常或排便习惯改变为主要表现[1]；其临床可分为便秘型、腹泻型、混合型及不定型四个亚型；在我国,以腹泻型肠易激综合征(Diarrhea irritable bowel syndrome,IBS-D)较为多见，约占IBS的2/3[2-3]。西医学认为，腹泻型肠易激综合征其发病机制暂不明确，可能与脑肠轴失调、肠道动力异常、内脏高敏感、肠道感染、肠道菌群失调等有关，临床上尚无针对该病的特效药，常以抗炎、止泻、解痉止痛、调节肠道菌群等对症治疗为主[4]。近年来，中医药在腹泻型肠易激综合征(IBS-D)的治疗方面进展斐然；大量研究证实，中医药辨证治疗IBS-D对于改善患者的腹泻程度、排便情况以及改善生活质量有明显的优势[5]。肠黏膜机械屏障受损是IBS-D的重要生理病理基础，是目前的研究热点及治疗方向，而现代研究发现具有健脾益气作用的中药在减少肠上皮细胞凋亡、恢复紧密连接蛋白的连贯性上具有较好的疗效，能有效的保护肠黏膜机械屏障[6]。

1 “脾为之卫”的理论内涵

1.1 中医对于“脾为之卫 ”的认识 “脾为之卫”首见于《灵枢·五癃津液别》，“五脏六腑,心为之主,耳为之听,目为之候,肺为之相,肝为之将,脾为之卫,肾为之主外[7]”是关于“脾为之卫”的最早阐述。而“四季脾旺不受邪”与“内伤脾胃，百病由生”的提出更是对于“脾为之卫”的佐证。“脾为之卫”是脾主运化、脾主升清、脾主统血等所产生的保卫机体、抗邪御病功能的总称。

1.1.1 脾主运化，“脾为之卫”的内在依据:脾为至阴，五行属土，具有承载、化生、受纳之功。脾主运化，为后天之本，具有运化水谷，化生气血之功；脾运化水谷精微物质以濡养全身，使人体正气充盛，营卫调和，从而发挥抵御外邪作用。故脾所运化之水谷精微是“正气”充足的物质基础，是“脾为之卫”的内在依据。

1.1.2 脾主升清，“脾为之卫”的重要前提:脾为中焦之枢纽，具有升清之功，《灵枢·五味》云：“五脏六腑皆禀气于胃，而不得至经，必因于脾，乃得禀。[7]”这充分体现脾主升清的重要性。脾为生气之源，脾主升清，可将水谷精微物质上输于肺，使肺中卫气不断得到充养，卫气充足，行于体表、脉外而发挥御邪作用，故脾主升清为“脾为之卫”的重要前提。

1.1.3 四季脾旺不受邪，“脾为之卫”的外在体现:“四季脾旺不受邪”是“脾为之卫”的外在体现，也充分说明了脾具有抵御邪气的卫外作用。脾与卫气密切相关是“脾为之卫”的基础，而“卫出于中焦”则对脾与卫气之间的关系做了最为精辟阐述。“卫者,水谷之悍气也,其气剽疾滑利”,充分说明卫气在抗邪斗争中具有强悍、勇猛的特性,当人体受到邪气侵袭时,卫气能迅速作出反应[8]。卫气行于经脉之外，外而皮肤肌肉，内而胸腹脏腑，遍及全身，为人身之藩篱，抗邪之屏障。卫气充养于脾所运化的精微物质，是“脾为之卫”的外在体现。

1.1.4 “脾为之卫”与他脏关系:资肺卫外；肺为主气之枢，脾为生气之源，肺主气，脾益气，两者相互促进，形成后天之气。肺主皮毛，既能宣发精微物质于体表滋养皮毛，又可宣发卫气于体表而御邪；脾为生气之源，肺所宣发的卫气源于脾所化生的水谷之气，而脾之水谷之气，赖肺以宣发而致全身。

助(小肠)肠化液；小肠主液，具有泌清别浊之功，小肠所主之“液”是极稠厚之精微物质，属于正气的范畴，具有防病御邪之功。小肠之“液”源于脾所运化之水谷精微，故小肠之功以脾为基，是“脾主为卫的”又一体现。

1.2 “脾为之卫”的现代内涵 现代医学认为，中医所说的“脾”是一个抽象概念，它包括现代解剖学的脾脏、胰脏、胃肠道,涉及消化、内分泌、免疫等多个系统的功能。“脾为之卫”是脾免疫功能体现，其功能的发挥可能与具有生理活性的免疫细胞及免疫活性物质有关[9]；而肠黏膜是肠道免疫应答的具体场所，具有防止肠源性感染的免疫屏障功能，是“脾为之卫”在消化系统的具体表现。

2 “脾为之卫”与肠黏膜机械屏障的关系

现代医学研究发现，肠黏膜具有保护、吸收、分泌排泄等生理功能，这与中医学“脾主为卫”“脾主运化”“脾在液为涎”生理功能相似[10]。肠黏膜机械屏障能有效的防止有害物质侵入肠道，是肠黏膜保护功能的具体体现，是“脾为之卫”现代医学内涵。

2.1 现代医学对于“肠黏膜机械屏障”的认识 肠黏膜屏障是机体除体表外隔绝外界的主要屏障,主要由机械、生物、化学、免疫4个屏障结构构成，肠黏膜机械屏障是肠黏膜最基础、最重要的结构，主要由肠黏膜上皮细胞、细胞间的紧密连接、黏液层构成，是阻挡细菌、毒素入侵机体的第一道防线[11-12]。肠黏膜机械屏障受损，肠黏膜通透性增加，会使得IBS的发生率上升。

2.1.1 肠黏膜上皮细胞:肠黏膜上皮细胞主要有吸收细胞、杯状细胞、潘氏细胞等构成。是一个具有选择通透性的屏障，可以限制细菌、毒素等大分子物质的进入。

2.1.2 紧密连接:紧密连接(TJ)由跨膜蛋白、胞质支架蛋白所构成，具有维持上皮细胞形态、保持细胞极性、调节肠道通透性的功能，是构成肠黏膜机械屏障最重要的组成部分，是决定黏膜通透性，防止有害物质入侵的关键结构。

2.1.3 黏液层:肠黏液层是有效防御肠道细菌与有害物质侵入的一个重要屏障,是阻止细菌、毒素接触上皮细胞的“前线”。肠黏液层其主要成分为黏蛋白(MUC2最为重要)，且黏蛋白的数量与结构的变化同肠黏膜屏障受损存在十分紧密的关联性[13]；黏蛋白减少，黏液层薄弱，会导致肠黏膜机械屏障受损，从而导致IBS的发生率上升。

2.2 中医对于“肠黏膜机械屏障”的认识 中医学认为，肠黏膜机械屏障与“脾为之卫”功能相似，均具有抵御外邪、驱邪外出的作用。“脾主运化”与肠黏膜吸收功能相同，脾气健运，气血充足，肠黏膜吸收消化功能正常，肠黏膜上皮细胞完整、分泌黏液功能正常，肠黏膜机械屏障完整，能有效减少有害物物质的入侵，从而减少疾病的发生，正如中医学所说的“正气存内，邪不可干”。

3 脾虚型IBS-D肠黏膜机械屏障损伤机制

3.1 IBS-D的中医认识 古无IBS病名，据症状与体征，一般归为“泄泻”“腹痛”等范畴。泄泻一病终究责之于脾虚,因脾虚失于运化而致湿生于内,阻于胃肠之中,脾土为湿所困则脾胃清阳之气不升,分利水谷无权,水反为湿,谷反为滞,水谷合入肠道所致[14]。《沈氏尊生书》云：“泄泻脾病也，脾受湿而不能渗泄，致水入大肠而成泄泻”[15]是对脾虚型IBS-D的病因病机最精辟的阐述。

3.2 脾虚型IBS-D肠黏膜机械屏障的损伤机制 左戎等[16]研究发现，腹泻型IBS患者存在着肠黏膜机械屏障受损，其主要表现为肠黏膜上皮细胞间的紧密连接发生改变，且肠黏膜机械屏障损伤程度与临床症状息息相关。脾虚状态下，肠黏膜结构完整性破坏，肠黏膜机械屏障受损，其机制可能与“脾失为卫”，肠黏膜防御机制与损伤因子之间的平衡被破坏有关。

3.2.1 脾失健运，气血乏源:中医学认为，脾运化之水谷精微物质是人体的生长发育的物质基础。患者脾胃虚弱,健运失职,气血乏源,肠黏膜所需的营养物质减少,从而引起肠黏膜机械屏障损伤。①肠黏膜上皮细胞分化成熟障碍。脾虚失运，水谷精微物质减少，营养物质吸收障碍(特别是葡萄糖吸收减少)，导致肠上皮细胞的分化成熟障碍，肠黏膜上皮细胞的完整性破坏，机械屏障受损。②黏液层薄弱。张博[17]研究发现，脾虚时肠道杯状细胞及肠上皮细胞分泌的黏蛋白(主要是MUC2、MUC3)减少，黏附细菌、病毒等病原微生物及有害理化因子能力下降，对肠黏膜上皮保护作用减弱，从而导致肠道通透性增高，肠黏膜机械屏障受损。③紧密连接(TJ)破坏。肠黏膜消化吸收障碍，还相应的引起肠上皮紧密连接蛋白表达受限，细胞能量代谢障碍、细胞凋亡等,从而诱导肠壁通透性增高，肠黏膜机械屏障受损。而肠黏膜机械屏障受损，阻止细菌、毒素、微生物入侵能力减弱，有害物质直接定位于紧密连接蛋白，通过影响其数量与表达而使得肠黏膜通透性增高，肠黏膜机械屏障受损，由此形成恶性循环。

3.2.2 正气存内,邪不可干：《素问·刺法论》云:“正气存内,邪不可干”,中医学认为，疾病发生的关键则为“邪盛正衰”，正气充足，邪弗能害。正气是指构成机体和维持机体生命活动，具有抗邪防病、驱邪愈病能力的精微物质和功能，正气不足是疾病发生的内在依据；而肠黏膜机械屏障其抵御、清除细菌、毒素等有害物质入侵的能力，属于中医学“正气”范畴。肠黏膜机械屏障损伤抵御有害物质入侵能力下降，大体可归属于中医学的“正气不足”范畴；正气不足,卫外失司,机体免疫防御功能下降,无以抵抗致病菌、病毒等有害物质的入侵并释放毒素,激活免疫应答,破坏紧密连接,引起肠黏膜机械屏障的损伤[18]。

3.2.3 气化有源，卫主为常：《成方便读》云“脾胃一虚……卫气不固，则外邪易感。”卫气具有保卫机体、驱邪外出之功，是“脾为之卫”的外在体现。卫气循行于肠黏膜驱邪外出之特性与肠黏膜免疫功能相吻合。若脾胃虚弱，卫气化生乏源，卫气不充，抗邪能力下降，无力抵抗有害物质对肠黏膜的侵袭，则肠黏膜机械屏障容易受损。

3.2.4 肌肉坚实，御邪于外：《灵枢·五变》曰:“肉不坚，膝理疏，则善病风。”这充分说明了肌肉抗拒外邪中的重要作用，是“脾为之卫”的又一体现。肌肉分布机体外围，形成如城墙一样的屏障从而保护内在脏腑，对抵御外邪发挥着重要作用。脾主肌肉，脾运健旺，肠黏膜吸收功能正常，机体肌肉坚实，如城墙一般拒邪于外，保护肠道不受外来之邪侵袭。

此外，肠黏膜及黏膜下固有层存在着相关淋巴组织，其主要分泌sIgA等免疫物质以清除细菌、毒素等有害物质，这是“脾为之卫”的又一体现。脾虚会引起sIgA分泌及CD3表达减少，对外来致病物质的直接识别、与杀伤能力下降，局部免疫功能下降，细菌毒素等有害物质可绕过此免疫防线直接损伤肠黏膜，从而导致肠黏膜机械屏障受损[17-19]。

4 临床意义

4.1 指导临床用药 脾主运化为“脾为之卫”功能的正常发挥提供了物质基础，脾虚则“脾主卫”功能失常，易受病邪侵害。脾虚型IBS-D存在肠黏膜机械屏障损伤，肠道对有害物质的阻挡能力下降，这就提示我们临床在治疗脾虚型IBS-D的时候要注意补脾运脾，多用如“炒白术、人参、甘草”之类药物，脾运得健，水湿可化，腹泻减少；而脾健肠黏膜上皮细胞消化、吸收功能正常，肠上皮细胞、黏液层正常，肠黏膜机械屏障完整，可有效减少有害物质的侵袭，从而改善脾虚型IBS-D的临床症状。

4.2 未病先防 “四季脾旺不受邪”是对于“脾为之卫”的较好体现，强调了实脾能抗御邪气、防止疾病发展之功。脾为生气之源，脾气健旺则正气充盛，能抵御病邪的侵害。这要求的我们在临床治疗多用“健脾运脾”之法，脾运正常，水湿得运，肠黏膜机械屏障完整，泄泻不易发生。

4.3 既病防变 《难经》云：“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”[20]，这是对脏腑间病理传变的较好体现。人体正气源于脾之运化，正气充足，御邪有力，邪不能传，故“脾为之卫”决定着疾病的传变与否，脾强则病止，脾弱则病传。这要求我们在临床治疗脾虚型IBS-D时要注意顾护脾胃，脾已虚者，健脾以防肝木乘之，脾未虚者，强脾以助他脏。

5 小 结

中医学所说的“脾”包含现代医学消化、内分泌、免疫等多个系统的功能，而“脾为之卫”则是机体免疫功能的具体表现。“脾为之卫”是脾主运化、脾主升清等所产生的保卫机体、抗邪御病的功能的总称，是肠黏膜机械屏障防御功能的具体体现。脾气虚弱,运化失司,正气不足，卫气不固，肌肉不坚，御邪无力，邪气内侵而病。脾胃虚弱,健运失职,气血乏源,肠黏膜所需的营养物质减少，肠上皮细胞分化成熟障碍、黏蛋白减少、紧密连接蛋白表达受限，肠黏膜机械屏障受损；此外，脾虚还会引起sIgA分泌及CD3表达减少，清除细菌、毒素等有害物质的功能下降，从而导致肠黏膜机械屏障受损，有害物质直接作用于肠道而致腹痛、泄泻。

腹泻型肠易激综合征是临床中较为常见的功能性疾病，肠黏膜机械屏障受损是其重要的病理生理变化，以“脾为之卫”为切入点，研究脾虚时肠黏膜机械屏障的损伤机制，探究脾虚与肠黏膜机械屏障受损的相关性，为健脾益气法治疗腹泻型肠易激综合征提供理论支撑，并为中医药治疗IBS-D提供新方向，在一定程度上为开辟中西医结合防治肠黏膜屏障功能提供现代化前景；但本文对于脾虚引起肠上皮紧密连接蛋白表达受限的机制暂无阐述，需要进一步研究。