睾丸部分切除术在睾丸肿瘤治疗中的应用

王军凯 房 晓 王林辉

睾丸癌是青年男性中常见的一种恶性肿瘤，在男性恶性肿瘤中的占比为1.0%～1.5%，在男性泌尿系统肿瘤中的占比约为5.0%，年发病率约(4～8)/10万[1]。绝大多数的睾丸原发肿瘤为睾丸生殖细胞瘤(testicular germ cell tumors, TGCT)。根治性睾丸切除术(radical orchiectomy, RO)是治疗睾丸恶性肿瘤的首选手术方式。然而，随着睾丸肿瘤的诊疗进展，RO显现出愈来愈多的局限，给患者带来诸如社会心理学障碍、生精功能受损、性激素缺乏、迟发性腺功能减退和性功能障碍等问题。目前，睾丸部分切除术(partial orchiectomy, PO)也称为保留睾丸的手术(testis-sparing surgery, TSS)在TGCT等睾丸原发恶性肿瘤的治疗中正逐渐展现出越来越多的优势和前景。

1 TSS的发展历史和应用现状

TSS并非一种崭新的手术方式。对于原发睾丸肿瘤而言，临床上存在若干不适宜行RO的情况，如双侧睾丸同时发病、孤立睾丸(常为RO后患者)的睾丸肿瘤等。由于TGCT的外科手术疗效极佳，对放射治疗(简称放疗)、化学治疗(简称化疗)均高度敏感，因此，对于不适宜行根治性切除的睾丸肿瘤而言，保留睾丸的手术方式不失为一种合乎逻辑的选择。Heidenreich等[2-3]较早系统地报道了TSS在TGCT治疗中的应用，并规范了手术方式；随后，越来越多的临床实践证明TSS是一种安全、有效、可行的治疗睾丸肿瘤的手术方式。

目前临床上推荐TSS应用于以下情况：双侧睾丸肿瘤或孤立睾丸的肿瘤，术前估算肿瘤体积小于睾丸总体积的30%者，如术前性激素和肿瘤标志物水平正常，且CT或MRI等影像学检查除外远处转移和盆腔淋巴结转移，可施行TSS[4-5]。然而，部分行RO的患者依然存在过度治疗，可导致其不育、性功能障碍、内分泌异常和心理问题等[6-7]。对孤立睾丸和双侧睾丸肿瘤患者施行TSS，虽避免了术后即刻出现的雄激素剥夺，但单侧睾丸肿瘤患者行RO后，仍可出现迟发性性腺功能减退、生精功能下降等问题[8]。如何使睾丸肿瘤的外科治疗更为精准，始终是睾丸肿瘤临床治疗研究的关注焦点。

2 TSS治疗中原发灶的术前影像学和实验室评估

近年来，随着高分辨率超声的广泛应用，对小体积睾丸肿瘤的意外检出率大大提高[9]，这也为睾丸肿瘤尤其是睾丸恶性肿瘤的早期诊断创造了条件。临床研究结果表明，肿瘤体积与肿瘤良恶性有直接关系，体积越小则病理类型越倾向于良性。在直径<20 mm的无症状、查体不能触及且肿瘤标志物水平正常的睾丸肿瘤中，80%以上的病理类型为良性[5，10]。这一疾病特点促使临床医师思考RO对部分患者产生的过度治疗问题：为了保留雄激素分泌功能，最大限度地降低迟发性性腺功能减退的发生风险，避免睾丸切除相关的心理学问题，应尽量减少RO。

由于对“小体积睾丸肿瘤”中“小”的概念缺乏准确的定义，因此，以肿瘤大小作为标准制订外科治疗策略尚未得到公认。既往临床研究得出的截断值各不相同，一般为10～25 mm。Gentile等[11]研究了直径<20 mm的睾丸肿瘤的术后病理，恶性肿瘤比例为14%(21/147)，且体积越小，肿瘤为良性的可能性越大，并计算出了最佳截断值为8.5 mm。Staudacher等[12]报道的最佳截断值为13.5 mm，并计算所得的灵敏度和特异度分别为53%和85%，阳性预测值和阴性预测值分别为63%和79%；21例直径<5 mm的肿瘤中仅有1例为恶性(病理类型为青春期后型畸胎瘤)。然而，并非所有的小体积睾丸肿瘤均为良性，在任意截断值下，均有相当比例的肿瘤为恶性肿瘤。在Staudacher等[12]研究中，直径<10 mm的睾丸肿瘤中仍有22%(12/55)以上的病理类型为恶性，显著高于Gentile等[11]的报道。因此，肿瘤的大小仅为判断良恶性的一个参考指标，而不应作为绝对标准。

另外，也有研究关注了小体积睾丸肿瘤的生长速度。Bieniek等[13]发现非常小的睾丸肿瘤(平均直径为4.14 mm)年均增长速度约为0.01 mm，且与疾病是否进展无关。因此，对于“非常小”的睾丸肿瘤(直径<5 mm的睾丸肿瘤)，可随访观察至超声检查确定肿瘤增大后再予手术[13-14]。

结合既往的共识与指南，本研究团队制订了以下TSS术前评估标准：①肿瘤体积小于睾丸体积的30%或肿瘤最长径≤20 mm；②肿瘤未累及睾丸网；③术前肿瘤标志物水平正常；④术前促黄体生成素水平正常，生精功能存在；⑤除外远处转移和盆腔淋巴结转移。

3 TSS治疗中良恶性肿瘤的鉴别

传统的TSS适应证判定在很大程度上依赖于术前对肿瘤性质的准确判断。虽然多参数睾丸超声(包括弹性超声和超声造影)检查在鉴别良恶性肿瘤方面有很好的应用前景和较高的诊断准确率[15]，但超声甚至MRI检查在鉴别良恶性肿瘤方面仍有局限。因此，术前超声和MRI检查的目的以形态学评估并确定手术方案为主。此时，对于术前影像学检查未能明确诊断良恶性睾丸肿瘤的患者，可术中行肿瘤剜除和冰冻切片分析(frozen section analysis, FSA)，包括肿瘤的术中快速冰冻病理检查和术中瘤床活组织检查(简称活检)。

一般来说，术中快速冰冻病理检查结果与术后病理活检结果是高度一致的，术中快速冰冻病理检查的灵敏度和特异度均极高，其避免了相当一部分术前影像学检查不能确定性质的良性肿瘤患者被直接实施根治性切除[4]。Elert等[14]和Tokuc等[16]研究各自纳入了354例和26例患者，术中快速冰冻病理检查准确地诊断了全部恶性肿瘤；Leroy等[17]报道的FSA诊断睾丸良性肿瘤的灵敏度为81%，诊断恶性肿瘤的灵敏度可达100%。Connolly等[18]报道了80例睾丸肿瘤患者，术中快速冰冻病理检查对睾丸肿瘤病理学诊断的阳性预测值为94.2%，阴性预测值为92.6%。Matei等[19]研究结果表明，144例睾丸恶性肿瘤患者行术中快速冰冻病理检查诊断的灵敏度和特异度分别为93%和98%，诊断良性肿瘤的灵敏度和特异度分别为90%和99%。但是，仍有少量术中快速冰冻病理检查无法确诊的睾丸肿瘤。Silverio等[20]研究发现，行术中快速冰冻病理检查时，约有3.5%的恶性肿瘤患者被漏诊；Staudacher等[12]研究发现，术中快速冰冻病理检查假阴性率为2%。因此，有必要告知患者术中快速冰冻病理检查存在假阴性，以及由此带来二次手术的可能。

对小体积肿瘤首选TSS后行FSA，根据FSA的结果决定最终手术方式(TSS或RO)的策略，是一种安全、可行、肿瘤学预后最优的处理方法。然而，本研究团队对单侧TGCT患者行TSS治疗的经验则表明，若术中瘤床活检证实切缘阴性，未在一期改行RO，其肿瘤学预后也并不劣于行RO的患者[21]。此时，术中瘤床活检的意义在于确保切缘阴性，而肿瘤组织术中快速冰冻病理检查对鉴别良恶性肿瘤则显得无足轻重。

考虑到大多数肿瘤的病理学类型以良性为主，因此本研究团队认为术前、术中对肿瘤性质的鉴别并不影响TSS术式的选择，对肿瘤直径和体积符合要求、肿瘤标志物水平正常的患者，应尽可能地实施TSS，即便术中FSA证实为恶性肿瘤，也可在TSS中获益。

4 TSS的手术策略

根据2015年欧洲的睾丸肿瘤诊疗指南[4]，睾丸肿瘤标准的外科治疗方式为经腹股沟入路探查，精索鞘膜内暴露睾丸，术中常行精索夹闭以避免肿瘤播散，由于阻断精索容易发生血管损伤、内分泌相关后遗症和输精管梗阻等远期不良反应，因此术中是否需行精索阻断目前尚存争议[22]。Staudacher等[12]报道，96例TSS患者中仅有9例进行了精索阻断，其中5例为恶性肿瘤。由于对术后激素水平和精液检查结果的随访不全，因此无法给出关于术中精索阻断的结论性表述。此外，由于随访时间较短，加之小体积睾丸恶性肿瘤治疗效果较好，所有病例随访均未见复发。不过从理论上来说，较长的热缺血时间可导致支持细胞形态学变化，故对睾丸血管的长时间压迫会造成睾丸不可逆的损伤，因此有学者建议手术时间应控制在30 min以内[23]。

术中显微镜的应用并非为TSS手术所必须，特别是针对体积较大的、触诊可及的肿瘤。然而，如需仔细游离睾丸间质，分离肿瘤边界，尽可能地保留睾丸血供，避免对血管结构造成损伤，在显微镜下操作显然是一个更好的选择。De Stefani等[24]报道，使用术中显微镜能提高手术效率，有助于保留更多的健康睾丸组织，对体积更小的睾丸肿瘤尤其如此。

5 TSS的肿瘤学与功能学预后

对于睾丸良性肿瘤而言，显然不存在肿瘤术后复发的问题。而对睾丸恶性肿瘤而言，既往的研究结果表明，TSS是一种安全、有效的手术方式，可为患者提供不亚于RO的肿瘤学预后。研究[25]发现，一侧睾丸肿瘤行RO后，20年内健侧睾丸再次发生睾丸肿瘤的累积风险可达1.8%～2.8%。Heidenreich等[2]报道了73例双侧同时原发睾丸肿瘤患者行TSS的长期随访结果，46例病理证实为生精小管内生殖细胞肿瘤(intratubular germ cell neoplasia, ITGCN)的患者术后辅以剂量为18 Gy的放疗，经过7年的随访，仅1例患者发生肿瘤复发。双侧睾丸肿瘤或孤立睾丸肿瘤行TSS术后辅助放疗是常用的改善患者肿瘤学预后的措施。TSS术中瘤床活检发现ITGCN和睾丸微石症的存在是肿瘤复发的高危因素[26]。

对于术中瘤床活检所发现的ITGCN，目前研究认为可密切观察而非直接行RO，因为相当一部分(约30%～50%)的ITGCN最终并不会进展为肿瘤[27]。辅助放疗也可作为一个选择，但其具有明显的生殖毒性，有可能不可逆地损害生精功能和性激素分泌功能。至于辅助化疗则已不再被推荐用于ITGCN。

组织学、临床和流行病学研究结果均表明睾丸癌和生精功能受损之间存在关联，睾丸癌患者术前即可出现精液检查结果的异常。虽然通常认为RO后健侧睾丸足以提供必要的生精功能和激素分泌功能，但临床观察结果却表明，RO与生育能力下降、性激素水平降低、性功能障碍和患者的社会心理学障碍等均密切相关。TSS可更好地保留患者术后生精功能，尤其是在配合缩短热缺血时间、推迟辅助放疗等措施的情况下[2,6,8]。

综上所述，本研究团队认为TSS治疗睾丸原发肿瘤(如体积较小的TGCT等恶性肿瘤)具有较好的肿瘤学预后，同时能使患者获得保留生精功能和性功能、维持社会心理学状态等更多的临床获益，值得在经过谨慎选择的患者中推广使用。