有氧运动干预阿尔茨海默病的效果和个体间差异分析

何 清 谢 怡 王 彤 邵 丽 秦敬翠 陆 燕 吴 婷(通讯作者)

(1 徐州市第一人民医院—徐州医科大学附属市立医院神经内科，江苏 徐州 221002；2 南京医科大学第一附属医院)

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是以认知功能障碍、精神行为改变、生活能力减退为特征的中枢神经系统退行性病变[1]。随着对AD认识的不断深入，2007年修订NINCDS- ADRDA指南把AD分为临床前期、轻度认知损害(Mild cognitive impairment,MCI)、AD痴呆期3个阶段[2]。AD对社会、患者及家庭造成的严重损害，促使不同领域的研究者探索AD的危险因素及可能的预防和干预方法[3]。其中有氧运动作为廉价、安全的一种干预方法，成为临床研究的热点[4]。一项纳入13个RCT的meta分析，其森林图显示运动能改善AD患者的认知功能，尽管其中有5项研究认为运动没有显著改善AD患者认知功能[5]。被试为MCI患者的meta分析森林图也显示，运动能从整体认知功能、执行功能、延迟记忆、语言、注意力多方面改善患者症状，尽管纳入的18个试验同样存在运动干预效果的分歧[6]。运动对认知功能作用的不一致可以用方法论因素来解释，比如研究样本的差异和有氧运动的强度、周期等。然而，一个被忽视但潜在的主要因素是个体间对有氧运动反应的差异[7]，个体差异来源于基因、环境、生活方式等。被试者年龄、性别、文化程度等临床特征以及运动干预前认知水平或疾病阶段是否会影响运动效果，很少有相关的研究。本试验预研究中等强度有氧运动对阿尔茨海默病患者认知、精神行为、生活能力的作用，并进一步探讨有氧运动效果个体间差异的影响因素，帮助临床医师识别不同运动干预效果的AD群体，实现精准医疗。报告如下。

临床资料

1 一般资料：选取2015年1月-2017年7月门诊及社区招募的阿尔茨海默病患者共60例，入组及排除标准如下，符合：(1)50-85 周岁，符合美国国立神经病学语言障碍和卒中研究所—阿尔茨海默病及相关疾病协会(NINCDS-ADRDA)制定的MCI或可能AD[2]诊断；(2)受试者病情稳定；(3)小学以上文化程度并有一定读写和沟通能力；(4)受试者能独自或在家属帮助下完成训练项目，配合随访。不符合：(1) 血管性痴呆患者或改良Hachinski缺血指数量表评分 >4 分者；(2)伴有严重抑郁症、精神分裂症者；(3)合并严重心、肝、肺、肾等重要脏器疾病者；(4)伴有症状性糖尿病、甲状腺功能亢进或减退症活跃期、脑血管疾病(如短暂性脑缺血发作、缺血性或出血性卒中、动脉瘤)、中枢神经系统感染、酒精性痴呆症、未控制的癫痫；(5)体质量<40 kg者；(6)血压<90/60 mmHg或>160/100 mmHg，或入组前2周收缩压或舒张压波动>30 mmHg者。

2 方法

2.1 分组：采用随机数字表法将所纳入患者分为观察组30例和对照组30例，所有患者均接受常规的AD治疗，观察组在此基础上进行有氧训练，对照组仅进行阿尔茨海默病健康宣教(不包括体育活动的具体信息)。

2.2 有氧训练方法：观察组采用最高心率的60%-80% 中等强度[8]作为运动训练的靶心率，于江苏省人民医院篮球场集中进行有氧运动操训练，有氧运动操在节奏性强的音乐引导下进行，在训练过程中需集中注意力，通过重复训练来强化记忆。有氧运动操共有7节，6个节拍/节，每次运动重复进行有氧训练操3个循环，共40分钟(包括热身5分钟，有氧运动操30分钟，放松5分钟)，训练3次/w，持续3个月。

3 疗效评估方法：入组患者采集基础信息，包括：年龄、性别、教育程度、疾病阶段、缺血症状，缺血症状用改良Hachinski缺血指数量表(HIS)[9]评估。在基线时、3个月、6个月评估患者的认知功能、生活能力、精神行为症状、平衡功能。分别采用如下量表：(1)简易精神状态检查量表(Minimum Mental State Examination,MMSE)[10]：包括定向力、即时记忆、计算力和注意力、延迟回忆、物体命名、语言复述、言语理解、阅读理解、言语表达及视空间能力的评估，满分30分，评分越低提示患者认知功能越差；(2)阿尔茨海默病协作研究—日常生活能力评估量表(Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activity of Daily Living,ADCS-ADL)[11]：共23个条目，满分78分，评分越低提示患者日常生活能力越差；(3)神经精神量表(Neuropsychiatric Inventory,NPI)[12]：共12个条目，满分144分，评分越高提示患者精神行为症状越严重；(4)老年性痴呆生活质量量表(Quality of Life in Alzheimer's Disease,QOL-AD)[13]：共 13 项，满分52分，评分越低提示患者生活质量越差；(5)Berg平衡量表(Berg Balance Scale,BBS)[14]：满分56分，<40分有跌倒风险。同时用事件相关电位P300评估认知功能：要求患者在安静清醒闭目情况下，采用德国BP公司的Brain AMP事件相关电位脑电系统，采样率为500 Hz，头皮阻抗<10 kΩ，听觉刺激持续时间1200 ms，低通滤波0.1 Hz，高通滤波30 Hz，分析时程为刺激后1000 ms，基线为刺激前200 ms，取头皮正中心Cz点为记录位点，应用Analyzer 2.0分析软件对P300波进行潜伏期和波幅测量，P300潜伏期越短、波幅越高则认知功能越好[15]。(潜伏期：刺激开始到各成分最大波的波峰点在横轴上的读数，基峰值：基线到波峰的垂直距离，峰峰值：波谷到波峰的垂直距离)。

5 结果

5.1 人口学信息:2组患者年龄中位数在70-74岁，对照组女性比例稍高，平均教育水平均为高中，观察组MCI比例稍高于对照组(MCI比例分别为64%，48%)，缺血症状均轻微，2组患者在上述人口学资料中无显著差异。见表1。

表1 观察组与对照组临床特征比较

5.2 疗效评估：2组患者在基线时各量表评分无显著差异。3个月时，观察组MMSE、ADCS-ADL评分比对照组明显升高，6个月时MMSE、ADCS-ADL评分组间无显著差异。NPI、QoL-AD、Berg评分各时期组间均无显著差异。组内比较显示：观察组3个月、6个月时MMSE评分比基线升高，6个月较3个月时无明显变化，3个月时ADCS-ADL评分比基线升高，6个月较基线或3个月时均无明显变化，其余量表前后无显著改变；对照组前后各量表均无显著改变。见表2。提示有氧运动能改善阿尔茨海默病患者的认知功能、日常生活能力，但其效果在运动停止后可能会随之消失。

表2 2组患者干预前后 MMSE 评分、ADCS-ADL 评分、NPI 评分、QoL-AD 评分及 Berg 评分比较[M(QR)，分]

5.3 2组患者在基线时P3波潜伏期、波幅对比：无显著差异。3个月时观察组P3潜伏期比对照组明显减短，6个月时与对照组无显著差异，组间同时期波幅(基峰、峰峰值)均无明显变化。见表3。提示有氧运动能缩短患者P3波潜伏期，但其效果同样在运动停止后不能维持。

表3 2组患者干预前后P3波潜伏期、基峰值、峰峰值比较

5.4 相关性及亚组分析：有氧运动能改善阿尔茨海默病患者认知功能、日常生活能力，减短P3潜伏期。进一步分析其功能改善程度与人口学资料及干预前患者认知等功能的相关性，结果显示P3波潜伏期3-0与基线时MMSE评分呈负性相关，即基线MMSE评分越高，P3波潜伏期减短的绝对值越大，提示认知功能越保留的阿尔茨海默病患者有氧运动的干预效果越好；ADCS-ADL3-0与基线时ADCS-ADL评分呈负相关，即基线生活能力越高，有氧运动后患者生活能力改善的程度越小。值得一提的是，缺血评分在年龄越小、受教育程度越低的阿尔茨海默病患者中越高，干预前日常生活能力评分在教育程度越高、认知功能越低的患者中越低。同时我们在运动干预后P3波潜伏期、MMSE和ADCS-ADL评分变化之间均未发现显著相关性。见表4。基线MMSE评分与P3波潜伏期3-0线性回归趋势见图1(r=-0.463，p=0.023)。

表4 观察组临床特征、基线时各量表评分和运动后功能改善间的相关性分析(n=30)

图1 基线MMSE评分与P3波潜伏期3-0线性回归分析

由于P3波潜伏期3-0分值个体间差距大，较MMSE3-0更能暴露运动效果的个体间差异，把P3波潜伏期3-0作为认知功能改善的主要指标进行MCI/AD亚组比较，我们得到了与上文相关性分析一致的结果，见图2。组间比较显示，MCI比AD患者中位数年龄小5岁(p=0.046)、教育程度低4年(p=0.000)、基线MMSE高2分(p=0.000)，MCI与AD患者中位数P3波潜伏期3-0前者为负后者为正，但未达到统计学差异(p=0.091)。

图2 MCI和AD患者的年龄、教育年限、基线MMSE、运动后P3波潜伏期3-0对比柱状图。注：age：年龄(岁)，education years：教育年限(年)，MMSE：基线MMSE(分)，P3 change：P3波潜伏期3-0(ms)。组间非参数检验 *p<0.05,* * p<0.01为界时有显著差异。

讨 论

有氧运动使大块的肌肉群交替收缩和放松，迫使参与者深呼吸，使心脏通过充足的组织氧合泵出更多的血液，也称为心血管运动[16]，定期运动可以降低脑血管疾病的风险，提高胰岛素敏感性、预防肥胖和糖尿病，并且有助于缓解压力[17]。有氧运动逐渐成为改善阿尔茨海默病患者认知功能的一种干预方法[18-19]。复旦大学附属华山医院基于243项前瞻性研究和153项随机对照试验的系统回顾和荟萃分析制定了全球首个阿尔茨海默病循证预防国际指南，其中把体育运动作为B级推荐干预方式[20]。

临床和动物试验不断证实有氧运动对认知功能的干预效果：中等强度运动可以帮助保留临床前期AD患者皮层和皮层下脑区的厚度和体积[21]；有氧运动可以促进成年啮齿动物的海马神经形成，而高强度间隔训练、无氧抗阻训练对海马神经形成的影响非常有限甚至没有影响[22]。至于有氧运动改善阿尔茨海默病痴呆症状的可能作用机制，最新的研究认为：(1)运动可以逆转AD患者的血流动力学改变及低血管密度，从而改善微循环和神经元活性[23]；(2)规律运动改善了神经元线粒体的结构和功能，产生充足的ATP，增加了突触数量，引起GLUT1和GLUT3在中枢神经系统的表达水平升高，从而降低了淀粉样蛋白和磷酸化tau蛋白的表达，增强了空间学习和探索能力[24]；(3)运动通过上调microRNA减轻神经炎性反应从而改善认知功能[25]。本项随机对照研究证明了有氧运动能改善阿尔茨海默病患者的认知功能、日常生活能力，缩短P3波潜伏期，但其效果在运动停止后均不能维持。P3波潜伏期被认为是总体应答前处理时间的一种度量，可以敏感地反映神经活动潜在的注意力分配和即时记忆的过程，较短的潜伏期与较好的认知表现相关，而P3振幅反映了信息被处理的程度或质量[15]。该试验中观察组患者的P3波潜伏期在短期内减短，即有氧运动短期内改善了患者的信息处理、注意力分配、即时记忆。这种改善不能维持可能是因为3个月有氧运动的效果难以消除未来同样时间内的疾病自然进展引起的认知下降。相关性分析、亚组比较显示，认知功能越保留的阿尔茨海默病患者有氧运动的干预效果越好，从P3波潜伏期的变化来看，MCI患者能达到平均认知功能改善的效果，而AD患者却不如此，这种差异原因可能有：(1)疾病前期海马、扣带回等AD易萎缩部位的可塑性仍保留[26]，随着疾病的进展到达某个阈值后，这些受损脑区失去对运动干预的敏感性；(2)有氧运动改善记忆的程度与前扣带皮层及邻近前额叶皮层脑血流量的增加有关，而这种脑内AD敏感区域的血流量再分配只在轻度认知损害的人群中被观察到[27]，痴呆阶段可能失去了相关脑区血流量再分配的能力。我们还发现患者基线生活能力越高，运动干预后生活能力改善的程度越小，这可能是天花板效应导致的[28]。人口学信息的相关性分析中我们得出一些不太符合常规的结论，阿尔茨海默病患者中年龄越小缺血症状越明显，教育程度越高日常生活能力越差，前者可能是由于早发性AD患者常伴有基因突变，从而引起了AD相关血管改变[29]，而后者尽管低教育程度是阿尔茨海默病的一个危险因素[20]，但在临床工作中不难观察到教育程度越高的人群更关注自身健康，从而对日常生活能力的要求更高、自身的前后变化更敏感，这也许对临床评估造成了干扰。

本项试验发现有氧运动干预阿尔茨海默病的效果存在个体间差异分析，这种差异与参与者认知功能保留程度/疾病不同程度有关，轻度认知功能损害的患者比阿尔茨海默病痴呆患者对有氧运动的干预更敏感。在治疗AD时，这个发现能够帮助临床医师作出针对性的运动处方。本项试验的结论由于样本量限制、随访时间较短、评估手段客观性不足等缺陷，未来需要可信度更高的RCT试验及基础研究来验证。