自身免疫性脑炎抗体阴性的自身免疫性脑炎1例

王红雁 陈锡龙

甘肃省妇幼保健院，甘肃 兰州730050

1 临床资料

患儿男，6岁，主因“发热4天”入院，患儿于4天前无明显诱因出现发热，热峰38.8℃，口服布洛芬混悬液配合物理降温后体温可渐降至正常，易反复，无咳嗽、咳痰，无喷嚏、流涕，无呕吐、腹泻，无抽搐、昏迷等其他不适，就诊于当地医院，予以抗感染等对症治疗（具体药物及剂量不详）。3天后患儿仍有反复发热，遂来我院就诊，门诊查血常规示：白细胞2.58×109/L，淋巴细胞百分比69%，中性粒细胞百分比16.2%，红细胞计数3.77×1012/L，血红蛋白115g/L，血小板计数80×109/L，C-反应蛋白＜10mg/L。故以“再生障碍性贫血？”收入我科。入院查体：体温37.9℃，脉搏112次/分，呼吸21次/分，血压95/56mmHg，体重20kg。神志清，精神欠佳，生长发育正常，无特殊面容，全身皮肤黏膜无黄疸、无皮疹，全身浅表淋巴结未触及肿大，舌尖可见散在疱疹，咽部充血，双侧扁桃体Ⅰ度肿大，表面未见脓性分泌物，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音，腹部及神经系统查体未见明显异常。

入院后予以更昔洛韦抗病毒治疗，入院第2天热退，无其他不适。入院第3天晨起患儿出现烦躁不安、易激惹、精神状态差，于当天14时许出现惊厥发作，表现为突然双眼向上凝视，头颈后仰，口唇青紫，口吐白沫，伴有肢体僵硬并抽搐，呼之不应，无尖叫，无喉中发声，无舌咬伤，无大小便失禁，持续约2分钟后自行缓解，缓解后嗜睡乏力。此后患儿反复惊厥发作，症状与前类似，每次发作持续时间约2～5分钟不等，平均2~4小时发作1次，予以苯巴比妥及咪达唑仑镇静、止惊治疗后患儿仍有反复惊厥发作，并且出现另一种发作形式，突然双眼向左侧凝视，头颈向左侧歪斜，口唇青紫，口吐白沫，伴有肢体僵硬，但无抽搐，呼之不应，偶伴有双眼睑阵挛样眨动，无尖叫，无喉中发声，无舌咬伤，无大小便失禁，持续约10秒钟至4分钟不等，可自行缓解或通过止惊药物缓解。患儿于入院第5天逐渐出现精神行为异常，表现为阵发性痴笑、大喊大叫、胡言乱语、攻击行为、幻听、幻视，伴有不自主运动，表现为不自主咂嘴、舔舌、手足舞动，并出现睡眠障碍，表现为入睡困难、易醒、早醒、睡眠时间明显减少。完善相关检查，行腰椎穿刺送检脑脊液常规、脑脊液生化、脑脊液细菌培养及常规药敏、墨汁染色、脑脊液肺炎支原体DNA检测、脑脊液肺炎衣原体DNA检测、脑脊液结核杆菌DNA检测。结果示：白细胞数4×106/L，蛋白定性阴性，脑脊液蛋白质、氯化物、葡萄糖无异常，其余均未见异常。将脑脊液及血清外送北京海斯特医学检验试验室行自身免疫性脑炎全套抗体（抗NMDAR抗体、抗AMPAR1抗体、抗AMPAR2抗体、抗LGI1抗体、抗GABABR抗体、抗GABAARα1抗体、抗GABAARβ3抗体、抗CASPR2抗体、抗DPPX抗体、抗GAD65抗体、抗IgLON5抗体、抗D2R抗体）检测，结果示相关抗体均阴性。肿瘤标记物均为阴性。查头颅MRI平扫未见明显异常。胸部、腹部CT平扫、心脏彩超检查未见明显异常，行12小时视频脑电图检查示：背景活动：清醒安静状态下在弥漫性1.5~4Hz中高波幅混合性慢波背景上，大量广泛性或后头部为主高波幅1.5~2Hzδ活动持续发放，左右大致对称、调节条幅欠佳；发作间期可见双侧额极及前颞区较多δ刷样改变波形发放；共监测到7次发作性事件，均为清醒期患儿突然双目凝视，伴有双眼向一侧外斜、口唇青紫、双上肢僵硬，偶有眼睑肌阵挛样发作，持续时间2~4分钟不等，同期背景脑电图可见双侧额、额极、颞区同步高波幅棘波、棘慢复合波、多棘慢复合波阵发性发放，发作停止后同期脑电图可见低电压样背景节律持续约5~10秒后恢复至高波幅慢波节律。脑电图见图1。

虽然该患儿自身免疫性脑炎抗体均为阴性，但根据患儿前驱上呼吸道感染史、新发的难以控制的癫痫发作、精神症状、不自主运动、睡眠障碍及脑电图特征性δ刷样改变，考虑诊断为自身免疫性脑炎，于入院第10天予以人免疫球蛋白2g/kg，分4天输注，甲强龙10mg/（kg·d）冲击治疗，同时予以丙戊酸钠抗癫痫治疗，逐渐加量，患儿于入院第13天始癫痫发作频次逐渐减少，精神症状、不自主运动均有所好转，睡眠改善，甲强龙冲击治疗5天后减量维持治疗，患儿癫痫发作逐渐控制，精神症状、不自主运动逐渐好转直至消失，睡眠状况明显改善。入院第24天复查头颅MRI平扫未见明显异常，复查12小时视频脑电图示：背景活动：清醒时广泛性3~4Hz中波幅θ节律为主，复合多量低波幅快波，左右导联基本对称，调节调幅尚可，监测期间清醒期和睡眠期右侧后颞区可见多量尖慢复合波连续发放及少量尖波短发，检测期间无发作性事件发生。入院1月后患儿再无癫痫发作，精神症状、不自主运动消失，睡眠基本恢复正常，予以出院，出院后遵医嘱口服甲强龙逐渐减量治疗，同时口服丙戊酸钠抗癫痫治疗。随访患儿2月余，家属诉偶有烦躁易怒症状，上呼吸道感染可诱发癫痫发作，抗感染治疗、加大丙戊酸钠剂量后可控制发作。

图1 患儿脑电图

2 讨论

自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，AE）是一类自身免疫介导的中枢神经系统疾病。AE急性或亚急性起病，以反复癫痫发作、精神行为异常、不自主运动为主要临床特点，可能伴有自主神经功能障碍、认知障碍、意识障碍、言语功能障碍、睡眠障碍、中枢性通气不足等症状［1］。

201 7年3月由我国神经病学专家组提出的《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》［2］中指出，AE的诊断需要综合患者的临床表现、脑脊液检查、神经影像学和脑电图检查等结果，抗神经元抗体阳性是确诊的主要依据［2］。但临床经常会遇到与该患儿类似的情况，临床表现、脑电图检查均符合AE表现，而脑脊液相关抗体为阴性，此时应诊断为可能的AE。最近一项关于AE相关抗体在新发癫痫患者中的检出率研究指出［3］，AE相关抗体阴性的AE约占14%，根据以下9项标准，若总评分≥4分可考虑为AE所致癫痫发作。①新发癫痫，并且在1~6周内出现精神行为异常，或者既往有癫痫病史的患者出现新发的癫痫活动状态（1分）；②神经精神病性改变或烦躁、有攻击性、情绪不稳（1分）；③自主神经功能紊乱，如体位性低血压、持续性心动过速等（1分）；④无潜在的肿瘤而出现感染前驱症状（发热、流涕、咳嗽）（2分）；⑤有潜在的肿瘤（2分）；⑥面肌运动障碍或面-臂肌运动障碍（2分）；⑦对2种或2种以上抗癫痫药物耐受的难治性癫痫（2分）；⑧脑脊液检查表明存在炎症反应（2分）；⑨头颅MRI显示T2/FLAIR相上颞叶信号异常改变（2分）。该项研究也表明目前仍有未知的神经元自身免疫抗体存在。该患儿符合上述①、②、④点，总评分为4分，考虑为AE所致的癫痫发作。对于怀疑AE患者，如脑电图监测发现背景活动以δ波活动为主，在此背景基础上出现大量的快波活动，并排除药物干扰的δ刷样表现，可高度提示本病［4-6］。该患儿脑脊液、血清AE抗体为阴性，视频脑电图结果提示存在持续性慢波、δ刷样表现，且监测到癫痫样放电波，结合患儿前驱上呼吸道感染史、新发的难以控制的癫痫发作、精神症状、不自主运动、睡眠障碍，考虑为AE，予以人免疫球蛋白调节免疫、甲强龙减轻炎症反应及丙戊酸钠抗癫痫治疗，经规律治疗后患儿症状明显好转，治疗有效。

综上所述，临床上AE的诊断需要结合病史、临床表现、长程视频脑电图、头颅MRI、血清及脑脊液检验等综合诊断，相关抗体通常需要外送检测，耗费时间较长，且目前仍有未知的神经元自身免疫抗体存在，因此过度依赖于相关抗体检测，可能会延误治疗。脑电图是评估脑功能的一个重要指标，且其特异性表现可辅助诊断AE。AE相关抗体阴性的患者也可结合临床症状、长程视频脑电图及头颅MRI等其他指标明确诊断，尽早开始调节免疫治疗，以期尽快缓解症状及改善预后。